• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    依那普利葉酸對H型高血壓治療研究進展

    2014-08-30 08:10:41蔣承建郭航遠趙飛
    心腦血管病防治 2014年4期
    關鍵詞:同型半胱氨酸高血壓

    蔣承建 郭航遠 趙飛

    [關鍵詞]依那普利葉酸;高血壓;同型半胱氨酸

    中圖分類號:R544.1文獻標識碼:A文章編號:1009_816X(2014)04_0322_03

    在原發(fā)性高血壓中,血壓升高同時伴有同型半胱氨酸(Hcy)水平升高,并且血漿Hcy水平在10μmol/l以上者稱之為H型高血壓[1,2]。李建平等[3]針對我國高血壓的現(xiàn)狀做了一調查發(fā)現(xiàn)H型高血壓在我國高血壓患者中約占75%,其中女性達60%,男性達91%。中國MONICA最新數(shù)據(jù)顯示雖然我國高血壓、血脂異常、肥胖及糖尿病等疾病的發(fā)病率均低于西方發(fā)達國家,但是血漿Hcy水平則較美國人群約高出50%。近年來大量臨床研究顯示高Hcy水平與心腦血管疾病、糖尿病、外周血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等發(fā)病率存在很大的相關性[4]。已有相關研究發(fā)現(xiàn),通過對患者補充葉酸降低血中Hcy水平可以明顯減少高血壓患者腦卒中、冠心病等的發(fā)生率[5]。國內專家針對H型高血壓應用依那普利和葉酸進行治療取得不錯的效果,但遠期的預后仍不確定。

    1Hcy的生成與代謝

    同型半胱氨酸,是在肝臟、肌肉及其它一些組織中由蛋氨酸脫甲基生成的一種含巰基的氨基酸。在人體內的代謝共有5種途徑:(1)再甲基化途徑:Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下,以維生素B12為輔因子,以N5_甲基四氫葉酸為甲基供體,甲基化生成蛋氨酸。(2)甲基化的替代途徑:以甜菜堿為甲基供體,在甜菜堿_高半胱氨酸甲基轉移酶參與下,二次甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸。這一過程主要在肝臟和腎臟細胞內進行。(3)轉硫化途徑:同型半胱氨酸在維生素B6依賴的胱硫脒_B_(CBS)作用下最終脫去氨基轉變?yōu)棣羅酮丁酸,脫去的氨基可以轉變?yōu)槟蛩峄蚰蛩嘏判沟鬧6]。(4)Hcy直接釋放到細胞外液,研究認為在蛋氨酸低濃度時細胞釋放Hcy受蛋氨酸合成酶活性的影響,在蛋氨酸高濃度時,胱硫醚β_合成酶活性影響Hcy的釋放。(5)Hcy在Fe3+或Ca2+等重金屬離子的催化下,自身氧化形成。以上代謝途徑的任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常,即可能導致Hcy轉化和代謝受阻而在體內積蓄,最終形成高同型半胱氨酸(hyperhomocysteinemia,HHcy)[7]。

    2H高血壓相關病理及危害

    Graham等[8]發(fā)現(xiàn),Hcy升高者若吸煙致血管疾病風險升高了3.6倍,Hcy升高的高血壓患者的血管疾病風險升高了10.3倍,可見血漿中Hcy升高與吸煙、高血壓等危險因素在致血管疾病風險上存在顯著的協(xié)同作用,該研究還發(fā)現(xiàn)HHcy也是血管疾病的獨立危險因素之一;并與高血壓聯(lián)合作用導致血管疾病風險性顯著增加,但在性別之間增加的程度不同,男性約增加12倍,女性達28倍。Towfighi等[9]從控制吸煙、飲酒、高脂血癥等相關因素進一步證實高血壓與Hcy的協(xié)同作用,該項目納入12683例研究對象,發(fā)現(xiàn)Hcy升高組較未升高組更容易發(fā)生腦卒中(OR=1.52;95%CI 1.01~2.29),同時合并高血壓與HHcy組男性發(fā)生腦卒中的風險增加12倍(OR=12;95%CI 6~23),而女性風險增加17倍(OR=17;95%CI 10~29)。Refsum等[10]發(fā)現(xiàn)Hcy升高的人群較正常的人群的腦卒中和心肌梗死的發(fā)生率更高,Hcy每升高1μmol/L,風險升高6%~7%,在高血壓人群中這種關聯(lián)性比較突出[10],安徽醫(yī)科大學和北京大學聯(lián)合對近4萬人進行了平均6年以上的隨訪結果顯示,有高血壓或Hcy升高的患者出現(xiàn)腦卒中的風險均高于正常人,并且發(fā)現(xiàn)血壓和Hcy水平均高于正常者的3.6倍和8.2倍,血壓與Hcy同時升高的患者心腦血管事件的風險更是增加至12.1倍[11]。還有最新一項2009例中國人群前瞻性研究,隨訪11.95年,結果表明,Hcy>9.47μmol/L的人其心腦血管事件發(fā)生的風險增加2.3倍,如果Hcy>11.84μmol/L的人其死亡風險更是增加2.4倍[12]。Boushey等[13]首次對血漿Hcy水平變化是否為冠心病的危險因素進行了Meta分析,研究結果進一步顯示Hcy每增高5μmol/L,冠心病的風險增高60%(OR=1.6,95%CI 1.3~1.9)。從上述各項研究看出,Hcy的升高會增加腦卒中和心血管事件的發(fā)生率。

    3依那普利葉酸的藥理學

    馬來酸依那普利為第2代血管緊張素轉換酶抑制劑,常用于高血壓病的治療,并且在體內水解為依那普利拉發(fā)揮其降壓作用。后者機制主要通過抑制血管緊張素轉換酶,最終達到降血壓的目的,但是在心率、心輸出量和左心室收縮力等方面影響不大[14]。該藥同時可以對血管-緩激肽-前列腺素系統(tǒng)產(chǎn)生影響,改善前列腺素的代謝,從而帶來長期靜脈擴張效應。

    葉酸被認定為機體細胞生長和繁殖必需物質,被機體吸收后,通過至少5種有活性的輔酶表現(xiàn)出來,并且參與到機體內一碳單位的轉移,對嘌呤、嘧啶、核酸和蛋白質的生物合成以及細胞的分裂生長具有特別重要的作用。葉酸也可參加蛋氨酸循環(huán),使同型半胱氨酸重甲基化,生成蛋氨酸用于細胞甲基化反應及蛋白質合成,國外研究發(fā)現(xiàn)外源性補充葉酸也能夠促進同型半胱氨酸甲基化過程,降低血漿同型半胱氨酸[15]。基于依那普利和葉酸的藥理學作用,我國在治療H型高血壓病方面推出了依那普利葉酸合劑。

    4依那普利葉酸對H型高血壓防治及治療

    據(jù)2008年第三次全國死因調查,腦血管病為我國的第一位死因,并且發(fā)現(xiàn)腦卒中呈現(xiàn)高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復發(fā)率等特點,每年約有150萬人死于腦卒中,即使幸存者也有70%出現(xiàn)偏癱失語等并發(fā)癥,5年復發(fā)率達到40%及以上,而且缺血性卒中患者以每年8.70%的比率增長[16,17]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織預測,在2030年我國因為腦卒中原因年死亡人數(shù)將達到390萬人[18]。根據(jù)研究結果發(fā)現(xiàn)中國的心腦血管疾病死亡率遠高于西方國家,特別在高血壓人群中格外明顯;但高血壓的發(fā)生率、老齡化以及高血壓的治療等因素都不能解釋我國高血壓患者腦卒中高發(fā)以及中西方差異的主要原因[19],因此,H型高血壓病可能是中國人群特有的一類病癥。高血壓及HHcy都是腦卒中可控制的危險因素,因此同時控制高血壓及HHcy對降低腦卒中的發(fā)病率顯得尤為重要[8,18]。

    4.1H型高血壓防治:因為H型高血壓是以血壓和Hcy升高為首要特征的全身代謝性疾病和生活方式相關性疾病,主要是體內的代謝輔助因子葉酸、維生素B12和維生素B6的缺乏等引起血漿Hcy水平升高,并且國內孔麗君等[20]調查發(fā)現(xiàn)年齡大、男性、吸煙、飲酒、高膽固醇、高血壓家族史均是高血壓人群發(fā)生H型高血壓的危險因素。Waskiewicz等[21]認為Hcy與肥胖、性別、體質指數(shù)和高血糖都是引起冠心病死亡的獨立因素,并且降低上述指標,都可使死亡率有所下降。我們可以通過健康教育、健康促進和健康管理,建立健康生活方式像控制膽固醇攝入、控制體重等減少H型高血壓發(fā)病率和并發(fā)癥[22]。國內外在H型高血壓防治方面的經(jīng)驗表明,控制H型高血壓最有效的辦法應該從社區(qū)、家庭和健康人群開始,一方面對健康人群主要以宣教為主,提高整個人群防治意識;另一方面對已患有高血壓患者需要定期體檢,特別是對高血壓的管理,制定科學的保健、醫(yī)護、康復干預方案并監(jiān)督實施,定期復查血脂、血糖、Hcy等危險因素在血漿中的水平。最重要一點是生活方式的改變,包括戒煙、限制食鹽、多食新鮮綠葉蔬菜和水果、減輕體重,適當運動、減輕精神壓力、保持心理平衡。通過上述非藥物健康管理措施加上藥物治療可以產(chǎn)生事半功倍的效果[23]。

    4.2H型高血壓治療:H型高血壓的命名強調了其危害來自于高血壓與高血漿Hcy,所以在降血壓的同時降低Hcy水平,并且這2個危險因素都是可以控制的,若同時有效控制上述因素,就可能使我國腦卒中發(fā)生率和病死率大幅下降30%~50%[23]。由于HHcy是ACE的激活劑,從而加劇了血壓升高。因此血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類降壓藥輔以葉酸降低Hcy,使得兩者具有良好的協(xié)同作用,進一步降低心腦血管事件的發(fā)生[15]。臨床試驗發(fā)現(xiàn)收縮壓每降低10~14mmHg或/和舒張壓每降低5~6mmHg,總的主要心血管事件至少減少1/3。

    目前已知補充葉酸以合用或不合用維生素B12或維生素B6可能是降低Hcy安全有效的方法。自1998年起,美國和加拿大采取添加葉酸到食品中來預防神經(jīng)管畸形,較沒有強制補充葉酸的英格蘭和威爾士,北美人群血漿葉酸水平顯著升高及Hcy水平顯著降低,也使得北美人群1998~2002年期間腦卒中的致死率有了大幅度的下降[24]。基于以上的發(fā)現(xiàn),依那普利葉酸片復方藥物受到重視,李建平等[3]通過6個研究中心聯(lián)合實驗進一步證實了以上發(fā)現(xiàn),該研究選擇輕、中度原發(fā)性高血壓患者共480位,隨機分配到3個治療組中,分別接受依那普利片10.0mg、依那普利葉酸片10.0mg/0.4mg、10.0mg/0.8mg,每日1次,連續(xù)雙盲治療8周。于給藥前及治療第2、4、6、8周末進行隨訪,測量坐位血壓、心率并記錄不良反應,在給藥前、治療第4周及試驗結束時測定Hcy,結果顯示兩個不同劑量的依那普利葉酸片組均顯著優(yōu)于依那普利組;同時,依那普利葉酸片各種不良事件發(fā)生率與依那普利類似,說明依那普利葉酸片用于輕、中度原發(fā)性高血壓患者降壓、降低Hcy安全、有效。HOPE_2[25]研究入選的患者大多服用降壓藥物,平均治療5年后發(fā)現(xiàn),葉酸干預組的Hcy水平下降約26%,并且葉酸干預組的腦卒中風險顯著降低了25%;ASFAST研究中[26],90.50%的患者合并降壓藥物,葉酸干預組的腦卒中風險下降了55%(RR=0.45,95%CI 0.20~1.01),提示高血壓患者在降壓基礎上同時應用葉酸降低Hcy水平可能進一步獲益。孫寧玲等[27]比較了固定復方制劑與自由聯(lián)合的區(qū)別,結果顯示自由聯(lián)合用藥方案中,葉酸高劑量組在降低Hcy、降壓或降Hcy方面療效均低于葉酸低劑量組,未發(fā)現(xiàn)合理的量效關系,提示患者服用多片葉酸的治療依從性較差;在固定復方用藥方案中,葉酸高劑量組降低Hcy和降壓方面療效均高于葉酸低劑量組,呈現(xiàn)明顯的劑量反應關系。固定復方方案中葉酸高劑量組較自由聯(lián)合方案中葉酸高劑量組降低Hcy相對有效率提高10%,并且降壓或降Hcy相對有效率提高22%。然而一項大規(guī)模雙盲對照試驗研究WAFACS卻證實[15]服用藥物組盡管能降低同型半胱氨酸水平,卻不能使心肌梗死、腦卒中、再次血運重建或心腦血管死亡等終點事件減少,對于心血管高?;颊叩囊患夘A防也不能獲益。

    綜上所述,面對我國H型高血壓的現(xiàn)狀,降低血壓和控制同型半胱氨酸很有必要,盡管高同型半胱氨酸血癥與心血管疾病風險增高有關,但是對于補充葉酸的治療是否可以減少心腦血管事件的發(fā)生仍存在著爭議。目前北京大學第一醫(yī)院獲得的國家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項“中國H型高血壓患者心腦血管事件一級預防療效比較研究(CER)”和依那普利葉酸片用于原發(fā)性高血壓患者腦卒中預防的隨機雙盲對照臨床研究(CSPPT)兩項試驗結果將為我們在治療H型高血壓提供更有力的科學依據(jù),值得期待。

    參考文獻

    [1]Sacco RL, Adams R, Albers G, et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co_sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline[J]. Circulation,2006,113(10):409-449.

    [2]胡大一,徐希平.有效控制H型高血壓-預防卒中的新思路[J].中華內科雜志,2008,47(12):976-977.

    [3]李建平,霍勇,劉平,等.馬來酸依那普利葉酸片、降同型半胱氨酸的療效和安全性[J].北京大學學報(醫(yī)學版),2007,39(6):614-618.

    [4]Yilmaz N, Ciek HK, Celik A, et al. Diagnostic value of homocysteine, C_reactive protein and bilirubin for coronary artery disease[J]. East Mediterr Health J,2007,13 (3):522-535.

    [5]Wang X, Qin X, Demirtas H, et al. Efficacy of folic acid supplementationin stroke prevention: a meta_analysis[J]. Lancet,2007,369(9576):1876-1882.

    [6]馬曉茜,高允生,周延萌,等.同型半胱氨酸的體內代謝及測定方法[J].泰山醫(yī)學院學報,2009,1(35):75-77.

    [7]張明璽,羅俊.H型高血壓的病因及發(fā)病機制[J].心血管病學進展,2012,33(2):253-256.

    [8]Graham IM, Daly LE, Refsum HM, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concer_ted Action Project[J]. JAMA,1997,277(22):1775-1781.

    [9]Towfighi A, Markovic D, Ovbiagele B. Pronounced association of elevated serum homocysteine with stroke in subgroups of individuals: a nationwide study[J]. J Neurol Sci,2010,298(1-2):153-157.

    [10]Refsum H, Nurk E, Smith AD, et al. The Hordaland Homocysteine Study: acommunity_based study of homocysteine, its determinants,and associations with disease[J]. J Nutr,2006,136(6):1731S-1740S.

    [11]張巖,霍勇.伴同型半胱氨酸升高的高血壓-H型高血壓[J].心血管病學進展,2011,32(1):3-6.

    [12]Sun Y, Chien KL, Hsu HC, et al. Use of serum homocysteine to predict stroke,coronary heart disease and death in ethnic Chinese. 12_year prospectivecohort study[J]. Circulation,2009,73( 8) :1423-1430.

    [13]Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes[J]. JAMA,1995,274(13):1049-1057.

    [14]Smith DH. Treatment of hypertension with an angiotensinò_receptor antagonist compared with an angiotensin_converting enzyme inhibitor: a review of clinical studies of telmisartan and enalapril[J]. Clin Ther,2002,24(10):1484-1501.

    [15]Albert CM, Cook NR, Gaziano JM, et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial[J]. JAMA,2008,299(17):2027-2036.

    [3]李建平,霍勇,劉平,等.馬來酸依那普利葉酸片、降同型半胱氨酸的療效和安全性[J].北京大學學報(醫(yī)學版),2007,39(6):614-618.

    [4]Yilmaz N, Ciek HK, Celik A, et al. Diagnostic value of homocysteine, C_reactive protein and bilirubin for coronary artery disease[J]. East Mediterr Health J,2007,13 (3):522-535.

    [5]Wang X, Qin X, Demirtas H, et al. Efficacy of folic acid supplementationin stroke prevention: a meta_analysis[J]. Lancet,2007,369(9576):1876-1882.

    [6]馬曉茜,高允生,周延萌,等.同型半胱氨酸的體內代謝及測定方法[J].泰山醫(yī)學院學報,2009,1(35):75-77.

    [7]張明璽,羅俊.H型高血壓的病因及發(fā)病機制[J].心血管病學進展,2012,33(2):253-256.

    [8]Graham IM, Daly LE, Refsum HM, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concer_ted Action Project[J]. JAMA,1997,277(22):1775-1781.

    [9]Towfighi A, Markovic D, Ovbiagele B. Pronounced association of elevated serum homocysteine with stroke in subgroups of individuals: a nationwide study[J]. J Neurol Sci,2010,298(1-2):153-157.

    [10]Refsum H, Nurk E, Smith AD, et al. The Hordaland Homocysteine Study: acommunity_based study of homocysteine, its determinants,and associations with disease[J]. J Nutr,2006,136(6):1731S-1740S.

    [11]張巖,霍勇.伴同型半胱氨酸升高的高血壓-H型高血壓[J].心血管病學進展,2011,32(1):3-6.

    [12]Sun Y, Chien KL, Hsu HC, et al. Use of serum homocysteine to predict stroke,coronary heart disease and death in ethnic Chinese. 12_year prospectivecohort study[J]. Circulation,2009,73( 8) :1423-1430.

    [13]Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes[J]. JAMA,1995,274(13):1049-1057.

    [14]Smith DH. Treatment of hypertension with an angiotensinò_receptor antagonist compared with an angiotensin_converting enzyme inhibitor: a review of clinical studies of telmisartan and enalapril[J]. Clin Ther,2002,24(10):1484-1501.

    [15]Albert CM, Cook NR, Gaziano JM, et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial[J]. JAMA,2008,299(17):2027-2036.

    [3]李建平,霍勇,劉平,等.馬來酸依那普利葉酸片、降同型半胱氨酸的療效和安全性[J].北京大學學報(醫(yī)學版),2007,39(6):614-618.

    [4]Yilmaz N, Ciek HK, Celik A, et al. Diagnostic value of homocysteine, C_reactive protein and bilirubin for coronary artery disease[J]. East Mediterr Health J,2007,13 (3):522-535.

    [5]Wang X, Qin X, Demirtas H, et al. Efficacy of folic acid supplementationin stroke prevention: a meta_analysis[J]. Lancet,2007,369(9576):1876-1882.

    [6]馬曉茜,高允生,周延萌,等.同型半胱氨酸的體內代謝及測定方法[J].泰山醫(yī)學院學報,2009,1(35):75-77.

    [7]張明璽,羅俊.H型高血壓的病因及發(fā)病機制[J].心血管病學進展,2012,33(2):253-256.

    [8]Graham IM, Daly LE, Refsum HM, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concer_ted Action Project[J]. JAMA,1997,277(22):1775-1781.

    [9]Towfighi A, Markovic D, Ovbiagele B. Pronounced association of elevated serum homocysteine with stroke in subgroups of individuals: a nationwide study[J]. J Neurol Sci,2010,298(1-2):153-157.

    [10]Refsum H, Nurk E, Smith AD, et al. The Hordaland Homocysteine Study: acommunity_based study of homocysteine, its determinants,and associations with disease[J]. J Nutr,2006,136(6):1731S-1740S.

    [11]張巖,霍勇.伴同型半胱氨酸升高的高血壓-H型高血壓[J].心血管病學進展,2011,32(1):3-6.

    [12]Sun Y, Chien KL, Hsu HC, et al. Use of serum homocysteine to predict stroke,coronary heart disease and death in ethnic Chinese. 12_year prospectivecohort study[J]. Circulation,2009,73( 8) :1423-1430.

    [13]Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes[J]. JAMA,1995,274(13):1049-1057.

    [14]Smith DH. Treatment of hypertension with an angiotensinò_receptor antagonist compared with an angiotensin_converting enzyme inhibitor: a review of clinical studies of telmisartan and enalapril[J]. Clin Ther,2002,24(10):1484-1501.

    [15]Albert CM, Cook NR, Gaziano JM, et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial[J]. JAMA,2008,299(17):2027-2036.

    猜你喜歡
    同型半胱氨酸高血壓
    全國高血壓日
    高血壓用藥小知識
    中老年保健(2021年5期)2021-08-24 07:07:16
    這些高血壓的治療誤區(qū)你知道嗎
    如何把高血壓“吃”回去?
    高血壓,并非一降了之
    臨床檢驗學中急性腦梗死患者的超敏C反應蛋白、同型半胱氨酸及脂蛋白a聯(lián)合檢測變化研究
    脂聯(lián)素、同型半胱氨酸和超敏C—反應蛋白與高血壓的關系
    原發(fā)性高血壓患者血清同型半胱氨酸水平與靶器官損害的關系
    高血壓病患者血漿同型半胱氨酸與血脂關系分析研究
    急性腦梗死辨證分型與ADC、Hcy及hs—CRP的相關性研究
    少妇熟女欧美另类| 欧美最新免费一区二区三区| 久久精品国产亚洲av天美| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲精品第二区| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 香蕉丝袜av| av女优亚洲男人天堂| 午夜老司机福利剧场| 综合色丁香网| www.色视频.com| 香蕉丝袜av| 国产成人精品福利久久| 国产亚洲一区二区精品| 青春草亚洲视频在线观看| 九色成人免费人妻av| 亚洲av欧美aⅴ国产| av有码第一页| 女性生殖器流出的白浆| 成年动漫av网址| 黄色毛片三级朝国网站| 国产一区亚洲一区在线观看| 69精品国产乱码久久久| 午夜福利网站1000一区二区三区| 日本黄色日本黄色录像| 久久精品国产亚洲av涩爱| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产精品蜜桃在线观看| 制服人妻中文乱码| 亚洲一码二码三码区别大吗| 中文字幕亚洲精品专区| 久久热在线av| 日本av免费视频播放| 宅男免费午夜| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 十分钟在线观看高清视频www| 久久鲁丝午夜福利片| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产乱来视频区| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲人与动物交配视频| 国产成人精品无人区| 女性生殖器流出的白浆| 久久久久精品人妻al黑| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产亚洲一区二区精品| 91精品国产国语对白视频| 波多野结衣一区麻豆| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 久久热在线av| 久久久久久久久久久久大奶| 精品亚洲成国产av| 久久久久网色| 久久久久久久精品精品| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产熟女欧美一区二区| 国产伦理片在线播放av一区| 午夜影院在线不卡| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲性久久影院| 久久久久视频综合| 久久久久网色| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产极品天堂在线| 美女视频免费永久观看网站| 久久久久久久久久成人| 中文字幕av电影在线播放| 欧美精品一区二区免费开放| 51国产日韩欧美| 亚洲精品aⅴ在线观看| 成年人免费黄色播放视频| 老司机亚洲免费影院| 哪个播放器可以免费观看大片| 久久人人97超碰香蕉20202| 亚洲精品色激情综合| 丁香六月天网| 精品久久国产蜜桃| 欧美激情国产日韩精品一区| 久久久久久人妻| 青青草视频在线视频观看| 观看av在线不卡| 如何舔出高潮| 男女啪啪激烈高潮av片| 一级毛片 在线播放| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 精品人妻偷拍中文字幕| 日韩av不卡免费在线播放| 中文字幕人妻丝袜制服| 99视频精品全部免费 在线| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久久久久久久久成人| 日韩视频在线欧美| 久久人人97超碰香蕉20202| 性色av一级| 高清欧美精品videossex| 亚洲人与动物交配视频| 最后的刺客免费高清国语| 黑人欧美特级aaaaaa片| 黑人高潮一二区| 日韩伦理黄色片| 大香蕉久久网| 免费观看性生交大片5| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 日韩av在线免费看完整版不卡| 久久国产精品大桥未久av| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲少妇的诱惑av| 啦啦啦啦在线视频资源| 久久国产亚洲av麻豆专区| 99热国产这里只有精品6| 人体艺术视频欧美日本| 男女无遮挡免费网站观看| 99热6这里只有精品| 91精品国产国语对白视频| 亚洲欧洲日产国产| 国产极品天堂在线| 香蕉丝袜av| 99国产精品免费福利视频| 成年女人在线观看亚洲视频| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 99热这里只有是精品在线观看| 精品国产国语对白av| 成人影院久久| 2018国产大陆天天弄谢| 亚洲伊人久久精品综合| 婷婷色综合大香蕉| 一级,二级,三级黄色视频| 男的添女的下面高潮视频| 在线天堂最新版资源| 五月开心婷婷网| 90打野战视频偷拍视频| 国产高清不卡午夜福利| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产免费视频播放在线视频| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 欧美精品av麻豆av| 中国国产av一级| 黑人猛操日本美女一级片| 欧美精品国产亚洲| 成人国产av品久久久| 水蜜桃什么品种好| 大香蕉97超碰在线| 天堂俺去俺来也www色官网| 18禁动态无遮挡网站| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 一二三四在线观看免费中文在 | 熟妇人妻不卡中文字幕| 国产在线一区二区三区精| 国产在线一区二区三区精| 国产乱人偷精品视频| 老熟女久久久| av视频免费观看在线观看| 成年人免费黄色播放视频| 国产av码专区亚洲av| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产淫语在线视频| 精品一区二区三卡| 韩国精品一区二区三区 | 精品午夜福利在线看| 97在线视频观看| 人人澡人人妻人| 性色avwww在线观看| 99热全是精品| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 纯流量卡能插随身wifi吗| 十八禁高潮呻吟视频| 精品一品国产午夜福利视频| 色5月婷婷丁香| 九九在线视频观看精品| 国产有黄有色有爽视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 成人手机av| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲国产av新网站| 各种免费的搞黄视频| 国产男人的电影天堂91| 9色porny在线观看| 丝袜美足系列| 国产老妇伦熟女老妇高清| 99热6这里只有精品| 国产一级毛片在线| av在线app专区| 国产午夜精品一二区理论片| 日本黄色日本黄色录像| 2022亚洲国产成人精品| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产一区二区三区av在线| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 黑人猛操日本美女一级片| 中文字幕av电影在线播放| 热99国产精品久久久久久7| 久久久久国产精品人妻一区二区| 免费黄网站久久成人精品| 两个人免费观看高清视频| 高清视频免费观看一区二区| 99国产精品免费福利视频| 大陆偷拍与自拍| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 在线观看三级黄色| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 久久人人97超碰香蕉20202| 另类亚洲欧美激情| 亚洲经典国产精华液单| 国产成人精品在线电影| 亚洲成色77777| 国产成人精品久久久久久| 欧美日韩视频精品一区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 精品一区在线观看国产| 成年人午夜在线观看视频| 国产黄色视频一区二区在线观看| 精品久久久精品久久久| 亚洲精品av麻豆狂野| 久久97久久精品| 国产精品一区www在线观看| 999精品在线视频| 国产xxxxx性猛交| 中国美白少妇内射xxxbb| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产av码专区亚洲av| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 69精品国产乱码久久久| 各种免费的搞黄视频| 中国国产av一级| 好男人视频免费观看在线| 2021少妇久久久久久久久久久| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 成人二区视频| 十八禁高潮呻吟视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 老司机影院毛片| 人成视频在线观看免费观看| 免费在线观看黄色视频的| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 激情五月婷婷亚洲| 国精品久久久久久国模美| 国产精品久久久久成人av| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 香蕉精品网在线| 久久狼人影院| 免费看光身美女| 99国产综合亚洲精品| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 五月玫瑰六月丁香| 免费观看性生交大片5| 国产精品99久久99久久久不卡 | 99视频精品全部免费 在线| 亚洲av欧美aⅴ国产| 婷婷色综合大香蕉| 成人影院久久| 下体分泌物呈黄色| 欧美丝袜亚洲另类| 久久婷婷青草| 国产高清不卡午夜福利| 国产成人精品久久久久久| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲精品乱久久久久久| 啦啦啦中文免费视频观看日本| av不卡在线播放| 久久久久久人人人人人| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久国产精品大桥未久av| 久久99精品国语久久久| 日本vs欧美在线观看视频| 精品少妇久久久久久888优播| 日韩免费高清中文字幕av| 热re99久久精品国产66热6| av黄色大香蕉| 国产精品.久久久| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲精品色激情综合| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国产精品久久久久久av不卡| 最近的中文字幕免费完整| 国产成人精品一,二区| 美女大奶头黄色视频| 最新中文字幕久久久久| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 亚洲av男天堂| 国产精品女同一区二区软件| 国产精品熟女久久久久浪| 啦啦啦啦在线视频资源| 免费人成在线观看视频色| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 午夜老司机福利剧场| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲成色77777| 国产成人免费观看mmmm| 好男人视频免费观看在线| 曰老女人黄片| 97人妻天天添夜夜摸| 国产精品一二三区在线看| 亚洲第一av免费看| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 久久久久久人人人人人| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 99视频精品全部免费 在线| 欧美日韩精品成人综合77777| 免费av中文字幕在线| 又黄又粗又硬又大视频| 久久人人97超碰香蕉20202| 色5月婷婷丁香| 亚洲av日韩在线播放| 国产麻豆69| 天堂8中文在线网| 黄色视频在线播放观看不卡| 丝袜喷水一区| 日本黄色日本黄色录像| a级毛片在线看网站| 国产成人91sexporn| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 久久精品久久久久久久性| 男人舔女人的私密视频| 国产毛片在线视频| 母亲3免费完整高清在线观看 | 久久久久精品人妻al黑| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 热99国产精品久久久久久7| 十八禁高潮呻吟视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 免费人妻精品一区二区三区视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 香蕉精品网在线| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 大话2 男鬼变身卡| 日日撸夜夜添| 国产免费一区二区三区四区乱码| 999精品在线视频| 欧美+日韩+精品| 超色免费av| 搡老乐熟女国产| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 大片免费播放器 马上看| 久热久热在线精品观看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 超色免费av| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 精品视频人人做人人爽| 天天操日日干夜夜撸| 久久久国产一区二区| 精品一区二区三区视频在线| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲第一区二区三区不卡| av免费在线看不卡| 久久精品国产综合久久久 | 1024视频免费在线观看| 精品一区在线观看国产| 狂野欧美激情性bbbbbb| 另类亚洲欧美激情| 国产黄色免费在线视频| 青春草亚洲视频在线观看| 国产乱来视频区| 深夜精品福利| 国产精品无大码| 综合色丁香网| 国产一级毛片在线| 99视频精品全部免费 在线| 国产男人的电影天堂91| 亚洲av综合色区一区| 久久亚洲国产成人精品v| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲国产精品一区三区| 激情视频va一区二区三区| 亚洲国产精品999| 国产精品偷伦视频观看了| 校园人妻丝袜中文字幕| 如何舔出高潮| 色94色欧美一区二区| 美女国产视频在线观看| 午夜老司机福利剧场| 丁香六月天网| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲欧洲日产国产| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产午夜精品一二区理论片| 国产极品天堂在线| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲精品国产av蜜桃| 熟女电影av网| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 精品一区二区三区视频在线| 久久久精品免费免费高清| 只有这里有精品99| 天美传媒精品一区二区| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲av电影在线进入| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 春色校园在线视频观看| 秋霞伦理黄片| 日本与韩国留学比较| 久久97久久精品| 91成人精品电影| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产视频首页在线观看| 亚洲成人一二三区av| 久久精品人人爽人人爽视色| 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲av免费高清在线观看| 另类亚洲欧美激情| 成人黄色视频免费在线看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲美女搞黄在线观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 日本黄色日本黄色录像| 搡女人真爽免费视频火全软件| 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲三级黄色毛片| 久久99精品国语久久久| 国产免费视频播放在线视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产精品久久久久久久电影| 2018国产大陆天天弄谢| 婷婷色av中文字幕| 在线天堂最新版资源| 免费av中文字幕在线| 国产成人欧美| 免费观看在线日韩| 亚洲国产精品一区三区| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 满18在线观看网站| 国产综合精华液| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 丰满迷人的少妇在线观看| 久久精品国产亚洲av天美| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 久久人人97超碰香蕉20202| 精品人妻偷拍中文字幕| 在线观看免费高清a一片| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产一区二区在线观看日韩| 免费日韩欧美在线观看| 尾随美女入室| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 丝袜脚勾引网站| 十八禁网站网址无遮挡| 国产一区亚洲一区在线观看| 在线观看www视频免费| 亚洲成人av在线免费| 国产男女内射视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 欧美精品国产亚洲| 晚上一个人看的免费电影| 人成视频在线观看免费观看| 美女内射精品一级片tv| 免费看不卡的av| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 久久精品久久久久久久性| 大话2 男鬼变身卡| 制服人妻中文乱码| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 免费高清在线观看视频在线观看| 9191精品国产免费久久| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 亚洲精品国产色婷婷电影| 亚洲av在线观看美女高潮| 男女边摸边吃奶| 日韩免费高清中文字幕av| 国产伦理片在线播放av一区| 成人国语在线视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产熟女欧美一区二区| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 丝袜喷水一区| av免费观看日本| 久久久久国产精品人妻一区二区| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 天美传媒精品一区二区| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 性高湖久久久久久久久免费观看| 日韩av免费高清视频| 伊人久久国产一区二区| 免费人妻精品一区二区三区视频| www日本在线高清视频| 国产成人精品福利久久| 搡老乐熟女国产| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲美女视频黄频| 99热全是精品| 高清黄色对白视频在线免费看| 嫩草影院入口| 高清视频免费观看一区二区| 五月玫瑰六月丁香| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 99久久综合免费| 97超碰精品成人国产| 黑人高潮一二区| 欧美成人午夜免费资源| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 五月天丁香电影| 国产成人精品在线电影| 亚洲情色 制服丝袜| 成年动漫av网址| 视频在线观看一区二区三区| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 丝袜喷水一区| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产免费又黄又爽又色| 亚洲美女视频黄频| 飞空精品影院首页| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 日韩免费高清中文字幕av| 岛国毛片在线播放| 人人澡人人妻人| 午夜福利乱码中文字幕| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 最新的欧美精品一区二区| 热99国产精品久久久久久7| 国产免费现黄频在线看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| h视频一区二区三区| 五月玫瑰六月丁香| 丝袜喷水一区| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 激情视频va一区二区三区| 母亲3免费完整高清在线观看 | 免费播放大片免费观看视频在线观看| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产永久视频网站| 免费日韩欧美在线观看| 国产av精品麻豆| 99久久综合免费| 国产在线视频一区二区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 日韩电影二区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 如何舔出高潮| 日本色播在线视频| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 一区在线观看完整版| 欧美亚洲日本最大视频资源| 中文欧美无线码| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 亚洲av中文av极速乱| 一二三四在线观看免费中文在 | 视频区图区小说| 亚洲精品456在线播放app| 超色免费av| 999精品在线视频| 国产麻豆69| 高清毛片免费看| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 好男人视频免费观看在线| 国产一区二区三区综合在线观看 | 免费人成在线观看视频色| 亚洲综合色网址| 丝袜喷水一区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 日日啪夜夜爽| 日日撸夜夜添| 丝袜喷水一区| 各种免费的搞黄视频| 一个人免费看片子| 久久久久视频综合| 夜夜爽夜夜爽视频| 一级片'在线观看视频| 欧美97在线视频| 一级片'在线观看视频| 精品一品国产午夜福利视频| 午夜久久久在线观看| 日韩欧美一区视频在线观看| √禁漫天堂资源中文www| 18禁国产床啪视频网站| 91在线精品国自产拍蜜月| 欧美日韩综合久久久久久| 国产片特级美女逼逼视频| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲伊人色综图| 2018国产大陆天天弄谢| 色5月婷婷丁香| 大片免费播放器 马上看| 免费观看av网站的网址| 高清欧美精品videossex| 制服丝袜香蕉在线| 亚洲四区av| 在线看a的网站| 亚洲人与动物交配视频| 街头女战士在线观看网站| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产精品人妻久久久影院| 精品一区二区三卡| 97在线视频观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲精品久久午夜乱码| 黄色配什么色好看| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲av电影在线进入| 丰满少妇做爰视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 亚洲四区av| 交换朋友夫妻互换小说| 少妇 在线观看| 亚洲精品,欧美精品|