簡(jiǎn)述D—苯甘氨酸的物理性質(zhì)和制備方法

柴連周

摘 要 D-苯甘氨酸是一種白色或類白色細(xì)粉末晶體，微溶于水，熔點(diǎn)為302℃，它的比旋度是[ ]20/D：-156€？€埃凵瀆？158€啊S捎贒-苯甘氨酸的用途廣泛，因此研究其制備方法具有廣闊的應(yīng)用前景，它的制備方法有：（1）化學(xué)拆分法；（2）酶法拆分；（3）酶發(fā)酵法；（4）不對(duì)稱轉(zhuǎn)化法。

關(guān)鍵詞 D-苯甘氨酸 DL-苯甘氨酸 性質(zhì) 不對(duì)稱轉(zhuǎn)化法

中圖分類號(hào)：TQ245 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

Discussion on D- Phenylglycine Physical

Properties and Preparation Methods

CAI Lianzhou

（Baoshan College of Traditional Chinese Medicine， Baoshan， Yunnan 678000）

Abstract D-Phenylglycine is a white or almost white thin farina crystal， dissolve water slightly， melting point is 302℃， specific rotation is []20/D：-156€？€？ refractive index is -158€？ Because D-Phenylglycine has wide purpose， studying its preparation methods will have wide application foreground， its preparation methods are as following： 1. chemistry splitting method； 2. enzymic method； 3. enzymosis method； 4. asymmetric resolution.

Key words D-Phenylglycine； DL-Phenylglycine； property； asymmetric resolution

D-苯甘氨酸又名左旋苯甘氨酸，D--苯甘氨酸，D-（-）-2-苯甘氨酸，D-（-）-苯甘氨酸，（R）--氨基苯乙酸，D-（-）--氨基苯乙酸，D-2-苯基甘氨酸，左旋-1-苯基-氨基乙酸。其英文名稱為：D-Phenylglycine，英文別名為：（R）-（-）-alpha-Amin- ophenylacetic acid，D-Phenyl Glycine，D-（-）-alpha-Phenylglycine，2，4-Dichloro- Valerophenone，D（-）-alpha-Phenylglycine，D-PG。它是一種白色或類白色細(xì)粉末晶體，有時(shí)還可能為鱗片狀結(jié)晶粉末；微溶于水，具體的水溶性是0.3g/100mL；熔點(diǎn)為302℃，它的比旋度是[]20/D：-156€？€埃凵瀆？158€埃戀？50€埃粲諞恢止庋Щ钚曰銜錚瘓釗芐允匝椋峁狣-苯甘氨酸溶液是透明的。D-苯甘氨酸的分子式為：C8H9NO2，由分子式可得出它的分子量是：151.16。其結(jié)構(gòu)式如圖1：

圖1

在化學(xué)中，化合物的結(jié)構(gòu)決定它的性質(zhì)，性質(zhì)決定它的用途。因此，了解和掌握化合物的結(jié)構(gòu)是非常重要的?；瘜W(xué)工作者通過對(duì)D-苯甘氨酸的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)進(jìn)行大量的研究之后，得出D-苯甘氨酸可以廣泛地應(yīng)用于人們的生活和生產(chǎn)中。它的主要用途有：（1）用于制造、合成半合成頭孢菌素，如：頭孢氨芐、頭孢克羅、匹夫氨芐、芬拉卡帕和其它 -內(nèi)酰胺類抗生素的中間體，如左旋苯甘氨酸鄧鹽、左旋雙氫苯甘氨酸鄧鹽、左旋苯甘氨酸酰氯鹽酸鹽等；（2）用于制造氨芐青霉素、氧哌嗪青霉素、苯咪唑青霉素、頭孢沙定等；（3）作為重要醫(yī)藥合成有機(jī)合成的原料。由此可以看出，D-苯甘氨酸具有廣闊的市場(chǎng)前景。的確，早在上世紀(jì)60年代，國(guó)外就開始批量生產(chǎn)D-苯甘氨酸。隨著經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，80年代我國(guó)也開始研制生產(chǎn)D-苯甘氨酸，目前，該產(chǎn)品已成為我國(guó)緊缺的醫(yī)藥中間體之一。

因此，關(guān)于制備D-苯甘氨酸的研究具有非常大的應(yīng)用價(jià)值。那么，國(guó)內(nèi)外研制和生產(chǎn)D-苯甘氨酸的方法到底有哪些呢？通過查閱資料和文獻(xiàn)，可以總結(jié)出四種D-苯甘氨酸的制備方法，它們具體指的是：（1）化學(xué)拆分法；（2）酶法拆分；（3）酶發(fā)酵法；（4）不對(duì)稱轉(zhuǎn)化法。其中，化學(xué)法包括氰化鈉法、氯仿法和乙醛酸法。而氯仿法又可以分為：固體氫氧化鉀法，相轉(zhuǎn)移法和氫氧化鈉法。

對(duì)于化學(xué)拆分法而言，都是首先合成DL-苯甘氨酸，然后再用不同的拆分劑在無機(jī)強(qiáng)酸中進(jìn)行分步拆分，最終得到產(chǎn)品D-苯甘氨酸。其中的氰化鈉法就是這樣進(jìn)行制備的，此方法所采用的原料是氰化鈉和苯甲醛，讓其環(huán)合后經(jīng)加壓水解和酸化生成DL-苯甘氨酸，再用樟腦磺酸或L-酒石酸拆分得D-苯甘氨酸。該方法成熟，生產(chǎn)歷史較長(zhǎng)，收率高，目前國(guó)內(nèi)外一般多采用此工藝，但唯一缺點(diǎn)是生產(chǎn)中須用大量氰化鈉，毒性大，勞動(dòng)保護(hù)條件要求高，三廢必須進(jìn)行嚴(yán)格處理。而氯仿法所使用的原料有：氯仿、苯甲醛、氨和固體銨鹽，并用水作溶媒，在常溫常壓下反應(yīng)生成DL-苯甘氨酸，再將消旋樟腦磺酸用D-苯甘氨酸在水溶媒中進(jìn)行拆分，然后再用得到的右旋和左旋樟腦磺酸分別連續(xù)拆分DL-苯甘氨酸，從而制得D-苯甘氨酸。根據(jù)原料的不同，此方法又分為：固體氫氧化鉀法，該方法條件需求高，收率低，成本高，一般不采用大批量生成。相轉(zhuǎn)移法，同樣收率低，成本較高。氫氧化鈉法，則采用水相、價(jià)格便宜的氫氧化鈉和液氨為原料，最后得出的收率仍然較低。由此可知，氯仿法能降低生產(chǎn)成本，與氰化鈉法相比，最大的優(yōu)點(diǎn)就是避免用到毒性很大的氰化鈉，但是其收率低。為此，研究者通過用乙醛酸、苯和乙酰胺在催化劑存在下反應(yīng)生成N-乙?；礁拾彼?，再脫去乙?；肈L-苯甘氨酸，合成后的DL-苯甘氨酸播入結(jié)晶種，采用先進(jìn)的誘導(dǎo)結(jié)晶技術(shù)進(jìn)行拆分，加入某一種光學(xué)異構(gòu)體作為晶種誘導(dǎo)與晶種相同的異構(gòu)體先行析出，以此達(dá)到分離目的。這就是乙醛酸法，應(yīng)用此制備方法可以提高其收率，且能夠降低成本。endprint

酶法拆分也是制備D-苯甘氨酸的一種方法，它主要是以DL-苯甘氨酸的酰化衍生物為底物，利用氨基?；傅倪x擇性進(jìn)行拆分，得到D-苯甘氨酸或N-乙酰-D-苯甘氨酸，對(duì)于N-乙酰-D-苯甘氨酸用酸解除去乙?；纯?。

而酶發(fā)酵法也稱化學(xué)酶法，一般是利用海因酶對(duì)D-苯海因的光學(xué)特異性直接將DL-苯海因中的D-苯海因開環(huán)生成N-氨甲?；?D-苯甘氨酸，同時(shí)L-苯海因可在弱堿性的溶液中自動(dòng)消旋。酶解產(chǎn)物可在HCI，NaNO2處理下定量脫氨甲?；蚶肗CA水解酶除去氨甲酰基，最終得到D-苯甘氨酸。李雋等研究者就是采用熒光假單胞菌9806作為酶源，將DL-苯海因生物轉(zhuǎn)化為N-氨甲酰基-D-苯甘氨酸，后者與亞硝酸鈉反應(yīng)生成D-苯甘氨酸的。張小林等研究者則采用DL-5-苯乙內(nèi)酰脲在酶作用下發(fā)酵生成D-苯甘氨酸。經(jīng)過查閱文獻(xiàn)后，得出化學(xué)酶法具有制備工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高，光學(xué)活性單一，產(chǎn)品純度好，能源消耗少，“三廢”污染小等許多優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是可進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化的最經(jīng)濟(jì)的工藝方法。

除了以上的制備方法外，還有一種新型的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化法用于D-苯甘氨酸的制備。該方法首先以DL-苯甘氨酸、d-樟腦磺酸鹽和冰醋酸作為原料，水楊酸作為催化劑，制備出D-苯甘氨酸·d-樟腦磺酸鹽，然后把D-苯甘氨酸·d-樟腦磺酸鹽和氫氧化鈉或碳酸鈉加入水中反應(yīng)生成粗的D-苯甘氨酸，得到的粗品再用等電點(diǎn)法提純即可。此方法的收率較高，且相對(duì)于經(jīng)典的化學(xué)拆分法和酶法拆分來說，還具有拆分效率高、光學(xué)純度高、經(jīng)濟(jì)可行等顯著的優(yōu)點(diǎn)。更重要的是不對(duì)稱轉(zhuǎn)化法的反應(yīng)條件溫和（一般為：反應(yīng)溫度低于100 ℃，常壓，無強(qiáng)酸與強(qiáng)堿參與反應(yīng)）、操作方便、沒有污染。

綜上所述，D-苯甘氨酸能廣泛運(yùn)用于醫(yī)療領(lǐng)域，因此人們應(yīng)該選擇收率較高，成本較低，工藝簡(jiǎn)單，沒有污染的方法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

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[16] 袁黎明，常銀霞，周玲玲，向蘭，任朝興.D-苯甘氨酸手性固定相的制備及對(duì) 多種手性化合物的拆分[J].分析測(cè)試學(xué)報(bào)，2007.26（1）：107-109.endprint

酶法拆分也是制備D-苯甘氨酸的一種方法，它主要是以DL-苯甘氨酸的酰化衍生物為底物，利用氨基酰化酶的選擇性進(jìn)行拆分，得到D-苯甘氨酸或N-乙酰-D-苯甘氨酸，對(duì)于N-乙酰-D-苯甘氨酸用酸解除去乙?；纯?。

而酶發(fā)酵法也稱化學(xué)酶法，一般是利用海因酶對(duì)D-苯海因的光學(xué)特異性直接將DL-苯海因中的D-苯海因開環(huán)生成N-氨甲?；?D-苯甘氨酸，同時(shí)L-苯海因可在弱堿性的溶液中自動(dòng)消旋。酶解產(chǎn)物可在HCI，NaNO2處理下定量脫氨甲?；蚶肗CA水解酶除去氨甲酰基，最終得到D-苯甘氨酸。李雋等研究者就是采用熒光假單胞菌9806作為酶源，將DL-苯海因生物轉(zhuǎn)化為N-氨甲?；?D-苯甘氨酸，后者與亞硝酸鈉反應(yīng)生成D-苯甘氨酸的。張小林等研究者則采用DL-5-苯乙內(nèi)酰脲在酶作用下發(fā)酵生成D-苯甘氨酸。經(jīng)過查閱文獻(xiàn)后，得出化學(xué)酶法具有制備工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高，光學(xué)活性單一，產(chǎn)品純度好，能源消耗少，“三廢”污染小等許多優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是可進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化的最經(jīng)濟(jì)的工藝方法。

除了以上的制備方法外，還有一種新型的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化法用于D-苯甘氨酸的制備。該方法首先以DL-苯甘氨酸、d-樟腦磺酸鹽和冰醋酸作為原料，水楊酸作為催化劑，制備出D-苯甘氨酸·d-樟腦磺酸鹽，然后把D-苯甘氨酸·d-樟腦磺酸鹽和氫氧化鈉或碳酸鈉加入水中反應(yīng)生成粗的D-苯甘氨酸，得到的粗品再用等電點(diǎn)法提純即可。此方法的收率較高，且相對(duì)于經(jīng)典的化學(xué)拆分法和酶法拆分來說，還具有拆分效率高、光學(xué)純度高、經(jīng)濟(jì)可行等顯著的優(yōu)點(diǎn)。更重要的是不對(duì)稱轉(zhuǎn)化法的反應(yīng)條件溫和（一般為：反應(yīng)溫度低于100 ℃，常壓，無強(qiáng)酸與強(qiáng)堿參與反應(yīng)）、操作方便、沒有污染。

綜上所述，D-苯甘氨酸能廣泛運(yùn)用于醫(yī)療領(lǐng)域，因此人們應(yīng)該選擇收率較高，成本較低，工藝簡(jiǎn)單，沒有污染的方法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

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[16] 袁黎明，常銀霞，周玲玲，向蘭，任朝興.D-苯甘氨酸手性固定相的制備及對(duì) 多種手性化合物的拆分[J].分析測(cè)試學(xué)報(bào)，2007.26（1）：107-109.endprint

酶法拆分也是制備D-苯甘氨酸的一種方法，它主要是以DL-苯甘氨酸的?；苌餅榈孜?，利用氨基?；傅倪x擇性進(jìn)行拆分，得到D-苯甘氨酸或N-乙酰-D-苯甘氨酸，對(duì)于N-乙酰-D-苯甘氨酸用酸解除去乙?；纯?。

而酶發(fā)酵法也稱化學(xué)酶法，一般是利用海因酶對(duì)D-苯海因的光學(xué)特異性直接將DL-苯海因中的D-苯海因開環(huán)生成N-氨甲?；?D-苯甘氨酸，同時(shí)L-苯海因可在弱堿性的溶液中自動(dòng)消旋。酶解產(chǎn)物可在HCI，NaNO2處理下定量脫氨甲?；蚶肗CA水解酶除去氨甲?；罱K得到D-苯甘氨酸。李雋等研究者就是采用熒光假單胞菌9806作為酶源，將DL-苯海因生物轉(zhuǎn)化為N-氨甲?；?D-苯甘氨酸，后者與亞硝酸鈉反應(yīng)生成D-苯甘氨酸的。張小林等研究者則采用DL-5-苯乙內(nèi)酰脲在酶作用下發(fā)酵生成D-苯甘氨酸。經(jīng)過查閱文獻(xiàn)后，得出化學(xué)酶法具有制備工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高，光學(xué)活性單一，產(chǎn)品純度好，能源消耗少，“三廢”污染小等許多優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是可進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化的最經(jīng)濟(jì)的工藝方法。

除了以上的制備方法外，還有一種新型的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化法用于D-苯甘氨酸的制備。該方法首先以DL-苯甘氨酸、d-樟腦磺酸鹽和冰醋酸作為原料，水楊酸作為催化劑，制備出D-苯甘氨酸·d-樟腦磺酸鹽，然后把D-苯甘氨酸·d-樟腦磺酸鹽和氫氧化鈉或碳酸鈉加入水中反應(yīng)生成粗的D-苯甘氨酸，得到的粗品再用等電點(diǎn)法提純即可。此方法的收率較高，且相對(duì)于經(jīng)典的化學(xué)拆分法和酶法拆分來說，還具有拆分效率高、光學(xué)純度高、經(jīng)濟(jì)可行等顯著的優(yōu)點(diǎn)。更重要的是不對(duì)稱轉(zhuǎn)化法的反應(yīng)條件溫和（一般為：反應(yīng)溫度低于100 ℃，常壓，無強(qiáng)酸與強(qiáng)堿參與反應(yīng)）、操作方便、沒有污染。

綜上所述，D-苯甘氨酸能廣泛運(yùn)用于醫(yī)療領(lǐng)域，因此人們應(yīng)該選擇收率較高，成本較低，工藝簡(jiǎn)單，沒有污染的方法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

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[6] 陶影.不對(duì)稱轉(zhuǎn)化法制備D-組氨酸和D-苯甘氨酸的工藝研究[J].南昌大學(xué)，2006：1-63.

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