Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合游離膜處方及性能的研究

★ 肖林林 黃小英 熊耀坤 曾文雪 吳亞芬

(1.贛州市人民醫(yī)院 江西 贛州 341000；2.江西中醫(yī)藥大學(xué) 江西 南昌 330004)

Eudragit?L30D-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物的水分散體，在pH值大于5.5時(shí)溶解，是藥劑輔料中一種常用的腸溶衣材料。Eudragit?NE30D是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯多聚物(2∶1)的水分散體，呈非pH值依賴性，常用來調(diào)整腸溶衣膜的延展性。兩者混合，在制藥工業(yè)中被廣泛用于緩釋包衣膜的制備[1，2]。為了優(yōu)化包衣處方和篩選附加劑，更好地評價(jià)薄膜衣的質(zhì)量，本實(shí)驗(yàn)對Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合游離膜的機(jī)械強(qiáng)度、吸水膨脹性、水蒸氣透過性和pH敏感性幾個(gè)方面進(jìn)行了考察。

1 材料和儀器

1.1 材料 DRK101電子拉力試驗(yàn)機(jī)(濟(jì)南儀器有限公司)、測厚規(guī)(桂林量具刃具廠)、手持測厚儀(上海六菱廠)、HZS-H型超級水浴恒溫振蕩器(哈爾濱東聯(lián))、恒溫磁力攪拌器(德國GMBH&Co.KG)；FA25型高剪切混合均質(zhì)機(jī)(德國FLUKO)、PHSJ-4A型實(shí)驗(yàn)pH計(jì)(上海雷磁儀器廠)。

1.2 儀器 Eudragit?L30D-55(德國deggusa公司)、Eudragit?NE30D(德國deggusa公司)、檸檬酸三乙酯(TEC，上海光鏵科技有限公司)、聚乙二醇6000(PEG 6000，廣東光華化學(xué)廠)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP，汕頭市西隴化工廠)、超細(xì)滑石粉(廣州天泰化輕有限公司)、水楊酸(天津市大茂化學(xué)試劑廠)、所用試劑均為分析純。

2 方法

2.1 游離薄膜的制備 采用平板鑄模法制備游離薄膜。將大小為10×20cm2潔凈玻璃板置于水平臺(tái)面上，分別量取10mL含三種不同增塑劑(TEC，PEG 6000，DBP)的Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合包衣液傾注其上。玻璃模版在(40±2)℃、RH50%烘箱中干燥3h后取出，室溫下脫膜，剪成適宜大小的膜片，再將膜片置于硅膠干燥器中常溫貯存3d后使用，使用前在膜不同部位測定膜厚，取平均值(n=3)，將變異系數(shù)大15%的膜棄去[3]。在包衣液處方中，增塑劑的種類和用量及包衣層的厚度是影響藥物釋放速率的關(guān)鍵因素，因此選擇增塑劑種類(A)、增塑劑用量(B)、Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55的比例(C)作為考察因素，選用L9(34)正交表進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，對薄膜的機(jī)械強(qiáng)度、吸水膨脹性、水蒸氣透過性和pH敏感性幾個(gè)性能方面進(jìn)行了考察。試驗(yàn)安排見表1、表2。

2.2 膜的吸水膨脹性試驗(yàn) 取2.1項(xiàng)下所制游離膜，剪切成直徑為2cm的圓形薄膜，實(shí)驗(yàn)中膜的面積均一致，用千分尺測定厚度。圓形膜片置于溶出儀內(nèi)，浸入適量的0.1mol/L HCl溶液中，溫度控制在37±0.5℃，均靜置3h后取出，用濾紙拭去表面的液滴，稱定濕重，然后于37℃真空干燥箱中減壓干燥至恒重，稱定干重，計(jì)算差重，即為膜的吸水重[4]。按下式計(jì)算膜的膨脹指數(shù)：

Is(%)=(Ws-Wd)/Wd×100%

其中Ws為膜的濕重，Wd為膜的干重[5]。

結(jié)果見表3。

表1 正交試驗(yàn)因素水平表

表2 L9(34)正交表設(shè)計(jì)

表3 游離膜在0.1 mol/L HCl中的膨脹性(n=3)

經(jīng)SPSS12.0對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析，發(fā)現(xiàn)增塑劑的種類對膜的膨脹指數(shù)Is具有顯著性影響，而增塑劑用量和薄膜的厚度對Is無顯著性影響。當(dāng)以PEG 6000為增塑劑時(shí)，Is明顯較以TEC和DBP為增塑劑時(shí)更大。膨脹指數(shù)Is是評價(jià)腸溶薄膜衣控釋好壞的重要參數(shù)，若Is較大，表明薄膜在介質(zhì)中膨脹相對較快，聚合物之間的空隙也會(huì)隨之增多，使得水分更易進(jìn)入，從而會(huì)加速藥物釋放[6]。對Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合薄膜衣來說，其pH敏感點(diǎn)為pH 5.5，最佳釋藥部位在十二指腸，應(yīng)盡量避免在0.1 mol/L HCl介質(zhì)中釋藥，以Is較小為佳，故若從Is的角度考慮，應(yīng)選擇TEC作增塑劑，同時(shí)提示，在包衣時(shí)要適當(dāng)控制包衣膜的厚度。

2.3 游離膜機(jī)械性質(zhì)檢查

2.3.1 原理 游離膜的機(jī)械性能常用拉伸試驗(yàn)來評價(jià)，抗張強(qiáng)度表示膜的強(qiáng)度大小，較高的抗張強(qiáng)度表明有較好的耐磨性；彈性模量是膜硬度和彈性的綜合量度，一般與包衣膜的標(biāo)示架橋有關(guān)，較小的彈性模量說明膜的彈性大，通常預(yù)示著較低的標(biāo)示架橋率的發(fā)生。理想的包衣膜強(qiáng)度高韌性好，即抗張強(qiáng)度大和斷裂伸長率均較大。

其中δ為膜的抗張強(qiáng)度g/mm2；E為膜的楊氏模量g/mm2；a、b、l分別為膜的厚度、寬度和長度mm；A為膜的橫截面積mm2。

2.3.2 方法[7]將膜制成啞鈴形(長50mm，中間測試部分寬10mm)，測定膜上不同部位的厚度(0.085～0.115mm，n=5)選取RSD<15%且在顯微鏡觀察下無刻痕的膜備用。利用電子拉力機(jī)進(jìn)行拉伸實(shí)驗(yàn)，固定膜上下兩端夾具的位置，勻速拉伸直至膜斷裂(v=10mm/min).記錄膜負(fù)荷-位移曲線最初直線部位的斜率(slope，單位g/mm)及最后斷裂力(BF，單位：g)，計(jì)算上述兩個(gè)指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)過程中要保證膜條不滑動(dòng)，若靠近夾具處撕裂，所得結(jié)果都應(yīng)棄而不用，每份樣品做5次，結(jié)果取均值(環(huán)境溫度為25℃，RH為60%)。結(jié)果見表4。

表4 游離膜的機(jī)械性能參數(shù)

由結(jié)果可以看出，每一種增塑劑(即A=TEC、PEG 6000、DBP)，隨著用量的逐漸增加，抗張強(qiáng)度、彈性模量變小，說明膜的強(qiáng)度減小、伸長率顯著變大彈性更好，說明膜的韌性變好。因?yàn)殡S著增塑劑的濃度的增加，斷裂功先變大后減小，只有當(dāng)增塑劑在適宜的濃度下，膜的抗負(fù)載能力較好，即20%為最佳選擇。而膜材Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55的比例對楊氏模量和抗張強(qiáng)度影響不大。結(jié)果還顯示當(dāng)增塑劑用量為同一水平時(shí)，不同增塑劑的抗張強(qiáng)度大小為：TEC>PEG 6000>DBP;楊氏模量大小為：PEG 6000>DBP>TEC，提示增塑劑TEC較好。

2.4 游離膜的水蒸氣透過性試驗(yàn) 取注射用小西林瓶(瓶口直徑0.4cm)若干，瓶內(nèi)裝入干燥至恒重的變色硅膠，用千分尺及直尺測膜厚及透濕面積，將游離膜用502膠嚴(yán)密封于瓶口，精密稱重后，放入一定溫度和濕度的容器中(26℃，RH 90%)，分別于12,24,36,48h精密稱小瓶重，繪制透濕量-時(shí)間曲線，即可求斜率k，計(jì)算出膜透濕系數(shù)K,比較不同Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合膜的K值。

原理：菲克定律(Ficks Law)是測定膜透濕性的研究基礎(chǔ)。透過薄膜的水蒸氣量符合下列關(guān)系式：

圖1 Eudragit L30D-55游離膜的透水量與時(shí)間的線性關(guān)系圖

9種薄膜樣品在不同濕度環(huán)境下的透濕性試驗(yàn)結(jié)果見表5。

表5 在濕度為90%的條件下游離膜的透濕性

對RH 90%濕度條件下的透濕系數(shù)K的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行方差分析，表明三種因素對K值均無顯著性影響(P>0.05)。對結(jié)果進(jìn)行綜合比較，發(fā)現(xiàn)K值隨著Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55比例的增加而增大，不同增塑劑種類也在不同程度上影響膜的透濕性，其中PEG 6000對Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合游離膜透濕性影響較明顯，鄰苯二甲酸二丁酯的影響最小，為延長藥物的貯存期，提高其防潮性能，應(yīng)選擇TEC或DBP作增塑劑。

2.5 游離膜的pH敏感性試驗(yàn) 分別往四個(gè)錐形瓶中倒入適量的pH 1.0的HCl溶液及pH 5.0、pH 5.5、pH 7.8的磷酸緩沖液，各放入一片經(jīng)正交試驗(yàn)優(yōu)化后制備的干燥游離膜片，溫度控制在37±0.5℃。于水浴振蕩器中恒溫振蕩2h后觀察游離膜片的溶解情況，以膜片失去完整性，溶液變渾濁為指標(biāo)，判斷膜的pH敏感點(diǎn)[9]。結(jié)果見表6。

表6 游離膜在不同pH條件下的溶解情況

從表中可以看出，Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合游離膜在pH1.0的HCl溶液及pH5.0以下的磷酸鹽緩沖液中均不溶解,在pH5.5的介質(zhì)中有部分溶解，而當(dāng)pH為7.8時(shí)，膜片全部溶解，由此可以判斷pH5.5為Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合游離膜的pH敏感點(diǎn)。

3 討論

3.1 薄膜衣的保護(hù)作用的大小很大程度上決定于薄膜衣的機(jī)械性質(zhì)。市售薄膜衣不僅包含聚合物本身，還包含有其他組份。增塑劑的種類和用量對游離膜的性能有很大影響，其中對機(jī)械性能影響最大，然而不同的膜材所需的增塑劑及其用量大相徑庭，通過對Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合游離膜性能考察，確定TEC作為Eudragit?NE30D和Eudragit?L30D-55混合的增塑劑，其最佳用量為20%。

3.2 游離薄膜的制備方法很多，最常用的主要有噴霧法和平板鑄模法，噴霧法制備的薄膜是逐層形成的，這種膜與實(shí)際包衣較相似，但均勻度較差，過程較難控制。而鑄膜法是一次澆鑄，聚合物逐漸交聯(lián)而成，所以一般噴霧法制備的膜的密度比澆鑄法制備的膜要小[10]。盡管實(shí)際應(yīng)用的緩、控釋包衣制劑多采用噴霧法制備，但從制備游離膜實(shí)驗(yàn)的可行性和方便的觀點(diǎn)出發(fā)，則以平板鑄模法制備膜更優(yōu)。

3.3 膜的吸濕性用單位時(shí)間吸水物質(zhì)的增重表示。Fick'S第一定律是測定膜吸濕性的研究基礎(chǔ)?？捎蒄ick'S第一定律求出透濕系數(shù)K。膜的透濕系數(shù)K越大，表明膜的吸濕性越大。包衣膜的透濕性是評價(jià)其性質(zhì)好壞的重要指標(biāo)，它關(guān)系到對濕不穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性、輔料吸濕引起制劑的破壞等問題。衣膜的通透性不僅可以反應(yīng)出包衣對水蒸汽的阻隔作用，還可以間接反應(yīng)出對其他氣體如氧氣的隔絕作用。

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