咪喹莫特聯(lián)合他扎羅汀外用治療扁平疣45例

★ 陳加媛 王京 宋鵬飛 賀勤 徐娟

(深圳市福田區(qū)人民醫(yī)院 廣東 深圳 518033)

扁平疣(verruca planae)為人乳頭多瘤空泡病毒(human papillomaviruses，HPVs)感染導(dǎo)致的常見(jiàn)皮膚病，病毒類(lèi)型為2、3、4、10、28、41、65型等，主要侵犯青少年，為米粒大到綠豆大扁平隆起的丘疹，好發(fā)于顏面、手背及前臂等處，病程慢性[1]，嚴(yán)重影響患者的形象和心理健康。目前治療方法很多，但療效均不太肯定。筆者于2010年2月～2013年4月采用5%咪喹莫特乳膏聯(lián)合0.1%他扎羅汀凝膠治療120例扁平疣患者，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 120例均為我科門(mén)診患者，臨床上符合扁平疣的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<12歲；②入選前一個(gè)月曾接受維甲酸類(lèi)藥物口服或外用者；③入選前一個(gè)月接受過(guò)抗病毒類(lèi)或免疫調(diào)節(jié)劑等藥物系統(tǒng)治療者；④有生育要求者、妊娠期或哺乳期患者；⑤有嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病或精神性疾病患者；⑥不能按要求用藥及隨診者；⑦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不能耐受者。將其隨機(jī)分為三組，觀察組45例，其中男21例，女24例，年齡15～34歲，平均24.5歲，病程半個(gè)月～36個(gè)月，皮疹分布以面部、手背、前臂為主，數(shù)目15～89個(gè)；對(duì)照組A38例，其中男25例，女13例，年齡14～38歲，平均26.7歲，病程1個(gè)月～34個(gè)月，皮疹分布以面部、手背為主；對(duì)照組B37例，其中男18例，女19例，年齡14～35歲，平均25.2歲，病程1個(gè)月～36個(gè)月，皮疹分布以面部、手背、前臂為主。各組患者的性別、年齡、病程、部位及皮疹數(shù)量經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組患者在一個(gè)月內(nèi)逢單號(hào)在睡前于皮疹部位外涂5%咪喹莫特乳膏(商品名麗科杰，湖北科益藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，藥準(zhǔn)號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040285，規(guī)格每支3g)，逢雙號(hào)于皮疹部位外涂0.1%他扎羅汀凝膠(商品名樂(lè)為，重慶華邦制藥股份有限公司生產(chǎn)，藥準(zhǔn)號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040124，規(guī)格每支15g)，咪喹莫特乳膏在皮膚上的保留時(shí)間為6～8小時(shí)，他扎羅汀凝膠的保留時(shí)間為5分鐘，按時(shí)清洗，交替使用30天；對(duì)照組A患者每晚睡前于皮疹部位外涂5%咪喹莫特乳膏，6～8小時(shí)后清洗，連用30天；對(duì)照組B患者每晚睡前于皮疹部位外涂0.1%他扎羅汀凝膠，5分鐘后清洗，連用30天。每一周復(fù)診一次，治療30天后觀察療效。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈為皮疹完全消退；顯效為皮疹消退70%～99%；好轉(zhuǎn)為皮疹消退20%～70%；無(wú)效為皮疹消退<20%或無(wú)變化。有效率以痊愈加顯效計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 見(jiàn)表1～表5。

表1 三組療效比較 例

比較三組數(shù)據(jù)兩兩之間有無(wú)差異時(shí)，采用秩和檢驗(yàn)。觀察組與對(duì)照組A，兩組治療方法效果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.312，P=0.021)。觀察組與對(duì)照組B，兩組治療方法效果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.840，P=0.005)。對(duì)照組A與對(duì)照組B，兩組治療方法效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.569，P=0.569)。

表2 觀察組與對(duì)照組A療效比較

分別比較觀察組與對(duì)照組A兩組數(shù)據(jù)的痊愈率和總有效率有無(wú)差異時(shí)，采用χ2檢驗(yàn)。痊愈率：χ2=3.906，P=0.048；總有效率：χ2=4.462，P=0.035。

表3 觀察組與對(duì)照組B療效比較

分別比較觀察組與對(duì)照組B兩組數(shù)據(jù)的痊愈率和總有效率有無(wú)差異時(shí)，采用χ2檢驗(yàn)。痊愈率：χ2=4.703，P=0.03；總有效率：χ2=5.901，P=0.015。

表4 對(duì)照組間療效比較

分別比較對(duì)照組A與對(duì)照組B兩組數(shù)據(jù)的痊愈率和總有效率有無(wú)差異時(shí)，采用χ2檢驗(yàn)。痊愈率：χ2=0.045，P=0.831；總有效率：χ2=0.108，P=0.742。

表5 三組治療起效時(shí)間比較

由表結(jié)果可見(jiàn)，觀察組1～2周內(nèi)有效病例數(shù)占總有效病例數(shù)41.46%，2～3周內(nèi)有效病例數(shù)占總有效病例數(shù)70.73%；對(duì)照組A1～2周內(nèi)有效病例數(shù)占35.71%，2～3周內(nèi)有效病例數(shù)占53.57%；對(duì)照組B1～2周內(nèi)有效病例數(shù)占30.77%，2～3周內(nèi)有效病例數(shù)占53.85%。表明觀察組起效時(shí)間快于兩個(gè)對(duì)照組。

2.1 不良反應(yīng) 觀察組和對(duì)照組B中分別有3例和8例患者使用他扎羅汀凝膠1周后出現(xiàn)患處灼熱干燥感、紅斑或脫屑，均較輕微，于局部外涂維生素E軟膏后均獲得緩解，并隨療程結(jié)束而消失，未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。見(jiàn)表6。

表6 三組治療的不良反應(yīng)

比較觀察組與對(duì)照組B兩組數(shù)據(jù)的不良反應(yīng)有無(wú)差異時(shí)，采用χ2檢驗(yàn)。不良反應(yīng)率：χ2=3.91，P=0.048。

3 討論

扁平疣由HPVs感染引起，主要傳染途徑是直接接觸，其消長(zhǎng)與皮膚局部的細(xì)胞免疫功能有關(guān)[3]。在組織病理學(xué)上扁平疣呈現(xiàn)明顯角化過(guò)度和棘層肥厚，真皮內(nèi)無(wú)特異變化。咪喹莫特是一種新型外用局部免疫調(diào)節(jié)劑。其有效成分為人工合成的非核苷類(lèi)異環(huán)咪唑啉胺類(lèi)化合物，國(guó)內(nèi)近年來(lái)已有報(bào)道外用治療尖銳濕疣，取得了較好療效[4]。咪喹莫特能夠在用藥局部誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子及相關(guān)物質(zhì)，如α-干擾素(IFN-α)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL-1α、IL-1β、IL-6、8、10)、集落刺激因子(C-CSF、GM-CSF)以及巨噬細(xì)胞類(lèi)炎性蛋白(MIP-1α、MIP-1β)等，從而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)和間接抗病毒作用[5]。這種誘導(dǎo)作用是有效、迅速和持久的[4]，并且對(duì)疣體附近的潛伏感染病灶治療有較好作用[6]。國(guó)內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道咪喹莫特外用治療扁平疣等病毒性疣有療效[7,8]。然而，對(duì)于角化、增厚的皮損，其滲透性有限，因而局部免疫調(diào)節(jié)作用受到一定局限。聯(lián)合一種抗角質(zhì)增生藥物，可能對(duì)咪喹莫特的作用有一定促進(jìn)。本研究通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用和單用咪喹莫特的對(duì)照組對(duì)比，證實(shí)了聯(lián)合用藥的有效性。

他扎羅汀是皮膚外用的一種新型的受體選擇性維A酸類(lèi)的前體藥，在人體中通過(guò)快速的脫酯作用而被轉(zhuǎn)化為他扎羅汀酸，該活性產(chǎn)物可相對(duì)選擇性地與維A酸受體的β和γ亞型結(jié)合，起到調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和增殖作用，抑制彈力纖維合成，減少角質(zhì)細(xì)胞間的接觸，從而使角質(zhì)易溶解，發(fā)揮角質(zhì)層剝脫作用。還能誘導(dǎo)體內(nèi)干擾素的形成，進(jìn)一步增強(qiáng)抗感染能力，抑制病毒復(fù)制[9]。還可通過(guò)拮抗癌基因蛋白AP和核轉(zhuǎn)移因子-白介素6和拮抗IFW-Y對(duì)KC的誘導(dǎo)而達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的抗炎作用[10]。曾有文獻(xiàn)報(bào)道0.1%他扎羅汀凝膠短時(shí)接觸療法治療痤瘡時(shí)能有效降低局部不良反應(yīng)[11]，故在本臨床觀察中他扎羅汀僅使用5分鐘，也是在保證療效的基礎(chǔ)上減輕本藥物的刺激反應(yīng)。

本次臨床觀察通過(guò)將5%咪喹莫特乳膏與0.1%他扎羅汀凝膠聯(lián)合應(yīng)用于治療扁平疣，取得了滿意的療效，減少了藥物本身刺激反應(yīng)的發(fā)生，我們認(rèn)為該方法治療扁平疣有一定臨床價(jià)值。

[1]趙辨.臨床皮膚病學(xué)(第1版)[M].南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2010：415-416.

[2]張學(xué)軍.皮膚性病學(xué)(第5版)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2002：69-70.

[3]靳培英.皮膚病藥物治療學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2004:13.

[4]顧有守.外用免疫調(diào)節(jié)劑咪喹莫特在皮膚科的應(yīng)用[J].臨床皮膚科雜志，2003，32(1):54-56.

[5]Khan Durani B，Jappe U.Successful treatment of facial plane warts with imiquimod [J].British Journal of Dermatology，2002，147 ( 5 ) : 1 018.

[6]周勇，趙梓綱，李恒進(jìn)，等.外用咪喹莫特治療扁平疣的療效觀察[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，31(5)：452-453.

[7]Schwab RA，Elston DM.Topical imiquimod for recalcitrant facial flat wats[J].Cutis，2000,65(3)：160-162.

[8]蔡長(zhǎng)斌.5%咪喹莫特乳膏治療扁平疣療效觀察[J].臨床皮膚科雜志,2007,36(6):400.

[9]余妍欣，盧鳳艷，尹遜國(guó).卡介菌多糖核酸聯(lián)合他扎羅汀凝膠治療扁平疣臨床觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2012,11(4)：241.

[10]張江安.他扎羅汀(乙炔維甲酸)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2001,15(3):200.

[11]劉源，張雅潔，莫衍石，等.0.1%他扎羅汀乳膏短時(shí)接觸隔日維持治療對(duì)尋常痤瘡復(fù)發(fā)的影響[J].臨床皮膚科雜志，2009，38(12):799-801.