宮內(nèi)發(fā)育遲緩與心血管疾病發(fā)生研究進(jìn)展

陳文江 陳燦

宮內(nèi)發(fā)育遲緩與心血管疾病發(fā)生研究進(jìn)展

陳文江 陳燦

心血管疾病現(xiàn)已成為各種疾病首位死亡原因, 以往多認(rèn)為心血管疾病的發(fā)生是由于遺傳因素和后天生活方式所導(dǎo)致, 然而越來越多的證據(jù)表明胎兒的宮內(nèi)發(fā)育遲緩可能會導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。本文主要就宮內(nèi)發(fā)育遲緩和心血管疾病發(fā)生關(guān)系探討其可能的機(jī)制。

宮內(nèi)發(fā)育遲緩；低出生體重；心血管疾病；胎源學(xué)說

近幾十年來, 心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)現(xiàn)已成為各種疾病首位死亡原因, 并伴隨著高致殘率, 給全社會造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)；而且隨著流行病學(xué)的轉(zhuǎn)換, 其發(fā)病率將逐年增加, 其將成為全世界面臨的一個重大問題。在大多數(shù)情況下, 很多CVD患者都將經(jīng)過很長的亞臨床階段, 在第一次出現(xiàn)臨床癥狀前可以持續(xù)幾十年［1］。以往多認(rèn)為CVD的發(fā)生是由于遺傳因素和后天生活方式、環(huán)境因素所導(dǎo)致, 而隨著研究的深入, 越來越多的證據(jù)表明胎兒的宮內(nèi)發(fā)育異?？赡軙?dǎo)致CVD的發(fā)生。在1989年, Barker等［2］人發(fā)現(xiàn)低出生體重(low birth weight, LBW)和成年后CVD之間的直接關(guān)系, 包括高血壓和心血管疾病的死亡率；進(jìn)而提出了“胎源學(xué)說”： 在胎兒發(fā)育時, 細(xì)胞快速增殖和分化對發(fā)育環(huán)境任何微小的變化都十分敏感, 都可能由于發(fā)育環(huán)境的微小變化而導(dǎo)致細(xì)胞、組織、器官在結(jié)構(gòu)、數(shù)量和功能上的永久性的改變［3］而造成機(jī)體的形態(tài)、生理和代謝改變, 最終導(dǎo)致成年后各種相關(guān)疾病的易感性。

后續(xù)眾多的隊(duì)列研究和動物模型研究顯示LBW和CVD的發(fā)生有明顯關(guān)聯(lián), 其主要表現(xiàn)在LBW患者在成年后易發(fā)生CVD, 并導(dǎo)致LBW患者有較高的心血管疾病相關(guān)死亡率。除了早產(chǎn), 低出生體重在大多數(shù)情況下是由胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(intrauterine growth retardation, IUGR)所造成,大約占所有出生嬰兒的10%。IUGR是指出生胎兒體重與同胎齡胎兒相比體重均數(shù)減少2個標(biāo)準(zhǔn)差及以上或第10百分位以下。一些臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究表明, IUGR使胎兒在子宮內(nèi)造成心臟發(fā)育不良并在出生后持續(xù)存在心功能不全,并可能在以后的生活中伴有較高的CVD發(fā)生風(fēng)險, 如冠心病、高血壓、糖尿病、血脂異常及凝血功能障礙等。因此, IUGR將導(dǎo)致成年后關(guān)鍵器官功能的改變和相關(guān)疾病發(fā)生的風(fēng)險增大。

1 胎兒IUGR與成人CVD關(guān)系的流行病學(xué)研究

Barker等［1］在1989年發(fā)現(xiàn)LBW和CVD之間有明顯相關(guān)后, 越來越多的后續(xù)研究證實(shí)了此觀點(diǎn)。瑞典一項(xiàng)納入了近15,000名患者, 并對97%的患者進(jìn)行了超過50年隨訪。本研究顯示LBW和缺血性心臟疾病的死亡率之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。另外一項(xiàng)隊(duì)列研究納入了超過12萬美國婦女進(jìn)行調(diào)查, 發(fā)現(xiàn)出生體重和非致命性冠狀動脈心臟疾病和中風(fēng)有強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)。另有研究表明, 不論男女, LBW都與死亡率成負(fù)相關(guān), 然而只有男性在成年后患有CVD。一項(xiàng)描述性觀察研究提出了一種假設(shè), 即在產(chǎn)前和產(chǎn)后早期階段生長的促進(jìn)可以改善成年后心血管情況, 尤其是體重<3.5 kg的嬰兒。但是, 后來它被證明是錯誤的, 因?yàn)樵诜姨m一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示：心血管疾病相關(guān)死亡率隨著出生后前3年體重的迅速增加而增加。另外, 一項(xiàng)關(guān)于出生時身長不足婦女的研究表明：身高的增加程度與冠心病死亡率有關(guān)［4］。

2 胎兒IUGR的可能原因和相關(guān)研究模型

現(xiàn)研究表明, 大多數(shù)IUGR的原因與早產(chǎn)、母體營養(yǎng)不良、胎盤功能不全等有關(guān)；然而胎兒IUGR相關(guān)CVD的病理生理過程非常復(fù)雜, 尚未完全了解?，F(xiàn)在與IUGR幾個可能的危險因素已經(jīng)被提出并在動物模型中應(yīng)用。為了研究IUGR相關(guān)CVD的機(jī)制, 人們建立了多種IUGR動物模型,并可以通過增加有益因素和控制有害因素預(yù)防和治療心血管疾病。目前用于研究的動物模型可分為三類：營養(yǎng)模型、胎盤功能受損模型和早期暴露危險因素模型。本文主要介紹營養(yǎng)模型。

2.1 限制蛋白飲食模型 眾所周知, 母體在懷孕期間營養(yǎng)不良對胎兒的生長發(fā)育有不良影響, 如發(fā)育遲緩、LBW、畸形和圍產(chǎn)期死亡率增加。研究表明, 大、小鼠懷孕期間給予低蛋白飲食對子代產(chǎn)生不利影響, 表現(xiàn)為LBW、高血壓、血管功能障礙、內(nèi)皮功能障礙、增加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性、減少腎單位和成年期氧化應(yīng)激增強(qiáng)等；這些改變可引起成年后高血壓、2型糖尿病和腎功能不全。不同性別的反應(yīng)不同,女性由于雄激素水平低、雌激素水平高而通常受到保護(hù)［5-8］。

2.2 限制熱量攝入模型 另一個常用的IUGR模型是限制孕鼠飲食攝入模型。有研究分別給予實(shí)驗(yàn)組孕鼠正常攝入量的30%、50%、70%, 發(fā)現(xiàn)子代生長受限, 導(dǎo)致出生時低體重；而且與對照組子代相比, 限制飲食組子代胰腺結(jié)構(gòu)功能改變、肝內(nèi)脂代謝改變、血管形成降低、內(nèi)皮功能障礙、攝食過度和成年后患高血壓。根據(jù)限制飲食的程度不同, 影響的靶組織和器官內(nèi)發(fā)生不同的改變, 限制飲食幅度大, 靶組織改變越大；限制飲食的幅度低, 靶組織改變越小。

3 IUGR和心血管重構(gòu)

多項(xiàng)研究顯示, 宮內(nèi)發(fā)育遲緩胎兒心臟收縮和舒張功能障礙, E/A比值和心肌性能指數(shù)增加, 心肌組織減少。此外,胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩胎兒由于血流動力學(xué)再分配、缺氧和營養(yǎng)不良可能導(dǎo)致高血壓和高血容量。進(jìn)一步后續(xù)評估表明, 宮內(nèi)發(fā)育不良導(dǎo)致的心血管重構(gòu)是永久性的, 如心臟重塑、血管功能障礙、血壓增加和頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加等。這些研究結(jié)果表明心血管重構(gòu)主要與血壓和容量負(fù)荷過重有關(guān)。進(jìn)一步分析表明, 宮內(nèi)發(fā)育遲緩時心肌細(xì)胞分子變化與擴(kuò)張型心肌病和舒張期心臟衰竭類似, 而且肌節(jié)長度縮短, 這導(dǎo)致收縮性減弱；此外, 肌調(diào)節(jié)蛋白的基因的表達(dá)被改變, 并且這些改變在成年后持續(xù)存在。

綜上所述, 宮內(nèi)環(huán)境在關(guān)鍵發(fā)育階段的重要性顯而易見,而出生后早期的環(huán)境也同樣具有重要的意義。產(chǎn)后的加速增長, 即所謂的“追趕”生長, 是觸發(fā)高血壓的一個重要因素,而且會導(dǎo)致成年后心血管并發(fā)癥的發(fā)生［9］。目前臨床上仍然沒有將胎兒IUGR作為CVD的危險因素, 然而從上述可見其重要性。因此, 選擇高風(fēng)險人群, 對于IUGR胎兒進(jìn)行早期監(jiān)測能預(yù)測長期心血管預(yù)后。最近的一項(xiàng)前瞻性研究指出,胎兒超聲心動圖可以早期識別IUGR胎兒而預(yù)測出生后高血壓和動脈重構(gòu)發(fā)生情況［10］。

胎兒IUGR是一個非常復(fù)雜的、多因素的疾病, 可影響胎兒的發(fā)育且往往導(dǎo)致多種圍產(chǎn)期疾病和產(chǎn)后并發(fā)癥, 包括死亡。上述大量證據(jù)證明在生命的早期出現(xiàn)胎兒IUGR將導(dǎo)致成年后CVD的發(fā)生。對于IUGR患者的防治, 最重要的是盡可能早地檢測心血管疾病的風(fēng)險, 及時推出預(yù)防性干預(yù)措施。

［1］ Berenson GS.Childhood risk factors predict adult risk associated with subclinical cardiovascular disease:The Bogalusa Heart Study.Am J Cardiol, 2002,90(10):L3-7.

［2］ Barker DJ, Osmond C, Golding J, et al.Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease.BMJ, 1989,298(6637):564-567.

［3］ Gluckman PD.Developmental origins of disease paradigm:a mechanistic and evolutionary perspective.Pediatr Res, 2004,56(3):311-317.

［4］ Demicheva E, Crispi F.Long-Term Follow-Up of Intrauterine Growth Restriction：Cardiovascular Disorders.Fetal Diagn Ther, 2013(8):1-11.

［5］ Nuyt AM, Alexander BT.Developmental programming and hypertension.Curr Opin Nephrol Hypertens, 2009,18(2):144-152.

［6］ Watkins AJ, Lucas ES, Torrens C, et al.Maternal low-protein diet during mouse preimplantation development induces vascular dysfunction and altered renin-angiotensin-system homeostasis in the offspring.Br J Nutr, 2010,103(12):1762-1770.

［7］ Nishina H, Green LR, McGarrigle HH, et al.Effect of nutritional restriction in early pregnancy on isolated femoral artery function in mid-gestation fetal sheep.J Physiol, 2003,553(2):637-647.

［8］ Villar J, Belizan JM.The timing factor in the pathophysiology of the intrauterine growth retardation syndrome.Obstet Gynecol Surv, 1982,37(8):499-506.

［9］ Huxley RR, Shiell AW, Law CM.The role of size at birth and postnatal catch-up growth in determining systolic blood pressure：a systematic review of the literature.J Hypertens, 2000,18(7):815-831.

［10］ Cruz-Lemini M, Crispi F, Valenzuela-Alcaraz B, et al.A fetal cardiovascular score to predict infant hypertension and arterial remodeling in intrauterine growth restriction.Am J Obstet Gynecol, 2014,210(6):552.

2014-04-03］

524000 廣東醫(yī)學(xué)院(陳文江)；廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科(陳燦)

陳燦