脂蛋白（a）與脂肪肝相關(guān)性探討

何樹光　朱一喜

[摘要] 脂肪肝是多種肝臟疾病發(fā)展中的一種病理過程，其發(fā)病的誘因比較多，而在病理變化中主要為肝細(xì)胞內(nèi)甘油三脂蓄積過多。從脂肪肝發(fā)病的機(jī)制上來說，脂肪肝是由于輸入肝臟的脂肪及脂肪酸過多、肝臟合成脂蛋白障礙和脂肪酸在肝氧化不足導(dǎo)致脂蛋白（a）表達(dá)過高所致。本文概述了脂肪肝與脂蛋白（a）的臨床現(xiàn)狀，分析了脂肪肝的發(fā)病機(jī)制，探討了脂肪肝與脂蛋白（a）的相關(guān)性，提出了基于脂蛋白（a）的脂肪肝預(yù)防干預(yù)措施。

[關(guān)鍵詞] 脂蛋白（a）；脂肪肝；相關(guān)性

[中圖分類號(hào)] R446.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）22-0158-03

[Abstract] Liver Fatty liver disease is the development of a variety of a pathological process， the incidence of more incentives， the main pathological changes in the excessive accumulation of triglycerides in the liver cells. From the mechanism of fatty liver disease， the fatty liver due to excessive input of fat and fatty liver， liver disorder lipoprotein synthesis and fatty acid oxidation in the liver leads to lack of lipoprotein （a） the expression is too high. This paper begins with an overview of the clinical status of fatty liver and lipoprotein（a）， the analysis of the pathogenesis of fatty liver， fatty liver and discussed lipoprotein （a） the correlation is proposed based on fatty liver lipoprotein （a） prevention interventions.

[Keywords] Lipoprotein （a）； Fatty liver； Relevance

脂肪肝（fatty liver）是由于各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過多的病變，已成為威脅人類健康的常見疾病，并且當(dāng)前在我國的發(fā)病率越來越高[1]。但脂肪肝屬于可逆性疾病，若是發(fā)現(xiàn)較早，并且能及時(shí)治療，能有效改善預(yù)后[2]。肝臟是機(jī)體重要的代謝器官，具有重要而復(fù)雜的生理功能，包括代謝、排泄、解毒功能和各種凝血因子的生成[3]。從發(fā)病機(jī)制上分析，脂肪肝是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)因素所致的以肝細(xì)胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征，常有血脂含量增高，涉及到很多脂蛋白的變化，表現(xiàn)為高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥及脂蛋白（a）和總游離脂肪酸的升高。其中脂蛋白（a）是一種富含膽固醇的血漿脂蛋白，是很多心肝腎疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]，而50%左右的高脂血癥患者可出現(xiàn)肝臟脂肪浸潤，尤以高甘油三酯血癥患者脂肪肝發(fā)生率最高。本文具體探討了脂蛋白（a）與脂肪肝的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 脂肪肝與脂蛋白（a）

1.1 脂肪肝的發(fā)病分析

肝臟在全身脂質(zhì)代謝中起著十分重要的作用，肝細(xì)胞通過合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和分解等方式，調(diào)節(jié)體內(nèi)及肝內(nèi)脂質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡[5]。并且由于肝臟脂肪代謝紊亂，脂質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，至導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積形成脂肪肝。正常肝臟的脂肪含量約占肝濕重的5%左右，當(dāng)組織學(xué)上肝的脂類含量達(dá)到肝重45%左右或者肝內(nèi)脂類含量超過肝臟濕重的15%左右時(shí)可稱為脂肪肝。少數(shù)遺傳性疾病的脂肪肝則主要由膽固醇在肝內(nèi)沉積所致，多數(shù)脂類為甘油三酯。調(diào)查顯示，若肝內(nèi)脂質(zhì)的重量占肝重的10%～24%為中度脂肪肝；占肝重25%～50%及以上者，即為重度脂肪肝。

1.2 脂蛋白（a）

脂蛋白是指血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分，主要有A、B、C、D、E五類，脂蛋白（a）就是載脂蛋白的一個(gè)分類類型。其作用主要有運(yùn)載脂類物質(zhì)以及穩(wěn)定脂蛋白結(jié)構(gòu)，在脂蛋白的代謝中起到促進(jìn)脂類的運(yùn)輸、調(diào)節(jié)酶活性以及引導(dǎo)血漿脂蛋白與細(xì)胞表面受體結(jié)合等重要作用。在臨床診斷治療中，凡化驗(yàn)所見載脂蛋白（b）、載脂蛋白（a）、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三酯中任何一項(xiàng)增高及各項(xiàng)均增高，或載脂蛋白（a）、高密度脂蛋白膽固醇中任何一項(xiàng)下降，均為異常，上述指標(biāo)也是肝臟疾病的高危因素，同時(shí)也是動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素[6]。

2 脂肪肝的發(fā)病機(jī)制分析

2.1 甘油三酯

脂肪肝是由于肝臟自身或者其他原因使過多的脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)沉積而形成的疾病，在現(xiàn)代環(huán)境下，飲食不規(guī)律、缺乏體育鍛煉等都為脂肪肝的形成創(chuàng)造了條件[7]。常規(guī)研究認(rèn)為脂肪肝是由中性脂肪過量蓄積所致，其主要脂類是甘油三酯，也可因磷脂或膽固醇蓄積而致。比如肥胖患者往往伴有內(nèi)臟的脂肪浸潤，但是肥胖不是脂肪肝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。當(dāng)前很多學(xué)者探討了高密度脂蛋白與甘油三酯的相關(guān)性，結(jié)果顯示高密度脂蛋白與甘油三酯在脂肪肝患者中呈負(fù)向相關(guān)性，比如甘油三酯升高是脂肪肝患者主要的血脂特點(diǎn)，尤其是甘油三酯升高與脂肪肝關(guān)系密切[9]。而高密度脂蛋白的代謝與脂肪肝的發(fā)生也可能存在聯(lián)系，但無密切相關(guān)性[10]。

2.2 代謝綜合征

脂肪肝是以肝細(xì)胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征，涉及的因素包括遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激等相關(guān)因素。而代謝綜合征是以胰島素抵抗為中心環(huán)節(jié)的一組代謝紊亂性疾病。研究表明脂肪肝與代謝綜合征關(guān)系密切，脂肪肝為代謝綜合征的重要組成部分之一。研究顯示脂肪肝患者多伴隨有中心肥胖、高血壓、血脂異常、血糖升高，嚴(yán)重者可以引起心腦腎血管病，是心腦腎血管病的早期警報(bào)器[11]。endprint

同時(shí)肝臟脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)的變化是構(gòu)成各種類型脂肪肝的基礎(chǔ)，脂肪酸的內(nèi)源性增加是由于線粒體β-氧化障礙，而肝細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取多于分泌，導(dǎo)致肝臟攝取脂肪酸增加，也促使脂肪酸在肝內(nèi)積聚，使脂肪酸代謝降低并轉(zhuǎn)為其他代謝，形成脂肪肝。

3 脂肪肝與脂蛋白（a）的相關(guān)性

3.1 脂肪肝促進(jìn)脂蛋白（a）表達(dá)的升高

脂蛋白（a）是一種特殊獨(dú)立的血漿脂蛋白，是1963年挪威遺傳學(xué)家Berg在研究低密度脂蛋白的遺傳變異時(shí)發(fā)現(xiàn)的[12]。而脂肪肝是由于甘油三酯的合成與分泌不平衡所致，主要原因在于肝臟本身合成代謝不平衡，而肝臟以外其他疾病引起的脂肪肝為可逆性病變。當(dāng)前脂蛋白檢查也是肝功能檢查常見的一項(xiàng)，肝炎、急性活動(dòng)性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝癌等肝臟疾病，是引起脂蛋白（a）偏高的主要原因，患有肝臟疾病的患者，其肝臟受到不同程度的損害，肝臟的合成、代謝等功能發(fā)生障礙，肝功能出現(xiàn)異常，直接導(dǎo)致脂蛋白（a）呈現(xiàn)50%幅度的偏高。當(dāng)前檢測試劑盒多選擇北京九強(qiáng)生物有限公司生產(chǎn)的脂蛋白（a）檢測試劑盒，儀器選用日立7600-020全自動(dòng)生化分析儀。

3.2 脂蛋白（a）的轉(zhuǎn)運(yùn)

在脂蛋白（a）的轉(zhuǎn)運(yùn)中，游離脂肪酸進(jìn)入肝臟后，游離脂肪酸可在脂酰輔酶A合成酶作用下活化為脂酰輔酶A，部分脂酰輔酶A再酯化形成甘油三酯、磷脂或膽固醇脂，用于合成脂蛋白，轉(zhuǎn)移到肝外組織利用。同時(shí)部分氧化生成酮體，被肝外組織利用。還有的可在線粒體內(nèi)進(jìn)行徹底β-氧化形成二氧化碳，所產(chǎn)生的能量被肝臟利用。同時(shí)肝臟合成的甘油三酯以脂肪微粒形式貯存于細(xì)胞質(zhì)中，溶酶體脂酶可使其水解。

而在肝臟合成中，中間密度脂蛋白的主要脂質(zhì)是甘油三酯和膽固醇，部分經(jīng)肝臟攝取，主要載脂蛋白為B100和E；而脂蛋白主要具有轉(zhuǎn)運(yùn)甘油三酯和膽固醇至外周組織，經(jīng)脂酶水解后釋放游離脂肪酸的功能；而高密度脂蛋白從肝外組織吸收游離膽固醇后，游離膽固醇后在卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)化為膽固醇脂，然后轉(zhuǎn)移給低密度脂蛋白；部分可促進(jìn)膽固醇從外周組織移去，轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇至肝臟或其他組織再分布。而脂蛋白（a）又是高密度脂蛋白的一個(gè)組成部分，高密度脂蛋白本身又可進(jìn)行周轉(zhuǎn)，在這種穩(wěn)定狀態(tài)下，其采用的膽固醇酯必會(huì)被運(yùn)送到其他脂蛋白上，并發(fā)生分解代謝。而低密度脂蛋白中膽固醇的含量占50%以上，也被稱為富含膽固醇的脂蛋白。低密度脂蛋白中載脂蛋白幾乎全部為apoB100，占體內(nèi)低密度脂蛋白代謝的72%左右，大多數(shù)低密度脂蛋白是由肝臟內(nèi)和肝外的低密度脂蛋白受體進(jìn)行代謝，其余的低密度脂蛋白則經(jīng)由非特異性、非受體依賴性的途徑進(jìn)行代謝。從功能上來說，脂蛋白（a）猶如一種“程序劑”，高密度脂蛋白作為膽固醇的接受體，參與氧化低密度脂蛋白的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，降低其引起的損傷；并且可以通過與受體相互作用介導(dǎo)膽固醇從動(dòng)脈壁內(nèi)膜流出并逆行運(yùn)至肝代謝參與氧化低密度脂蛋白的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，還可抑制低密度脂蛋白的氧化。

3.3 脂蛋白（a）與脂肪肝的發(fā)生

當(dāng)前研究證實(shí)脂蛋白（a）是脂肪肝的危險(xiǎn)因素，具體機(jī)制在于脂蛋白（a）聚集于動(dòng)脈內(nèi)膜，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，血管壁通透性增加，使攜帶大量膽固醇的脂蛋白（a）能與動(dòng)脈壁大分子糖胺聚糖結(jié)合形成復(fù)合物，具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化作用，也能促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生[13，14]。同時(shí)脂蛋白（a）可促進(jìn)可溶性黏附分子血管細(xì)胞黏附分子-1和E-選擇素等表達(dá)，單核細(xì)胞的黏附能力增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)單核細(xì)胞黏附及跨內(nèi)皮細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生。并且由于纖溶酶原激活受到抑制，可以抑制平滑肌細(xì)胞遷移并增殖，導(dǎo)致血液脂質(zhì)改變，形成肝臟疾病[15，16]。

4 基于脂蛋白（a）的脂肪肝預(yù)防干預(yù)措施

長時(shí)間過量飲酒會(huì)引起脂蛋白（a）偏高，這時(shí)一定要停酒，若以后不飲酒，脂蛋白（a）就會(huì)恢復(fù)正常。而妊娠期間的脂蛋白（a）偏高是正常的生理現(xiàn)象[17]。服用抗癲癇藥物會(huì)引起脂蛋白（a）偏高，停藥后，即可恢復(fù)正常。肝臟出現(xiàn)異常，患有慢性肝炎時(shí)也會(huì)引起脂蛋白（a）偏高，若不及時(shí)治療，容易轉(zhuǎn)化為肝硬化。同時(shí)需要積極調(diào)節(jié)脂類代謝，調(diào)整食物中蛋白質(zhì)和氨基酸水平能有效降低脂肪合成和沉積，達(dá)到降低脂肪含量的目的[18]。而減肥是肥胖性脂肪肝的常規(guī)治療措施。需要通過應(yīng)用二甲雙胍、噻唑烷二酮類（羅格列酮）以及瘦素改善胰島素抵抗能力以減少肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積。節(jié)食、多動(dòng)和修正不良行為是減肥的基本方法，也是防治脂肪肝進(jìn)展的重要措施[19，20]。

肝臟既參與甘油三酯的代謝也參與膽固醇的代謝，脂肪肝是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)因素所致的以肝細(xì)胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征，常有血脂含量增高，涉及到很多脂蛋白的變化，是由于輸入肝臟的脂肪及脂肪酸過多、脂肪酸在肝氧化不足和肝臟合成脂蛋白障礙所致，使脂蛋白（a）的表達(dá)升高。而脂肪肝的防治主要在于控制飲食、合理營養(yǎng)、加強(qiáng)體育鍛煉、減輕體重、降低甘油三酯與脂蛋白（a），以利于預(yù)后的改善。

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（收稿日期：2014-04-14）endprint