持續(xù)輸注小劑量右美托咪定對瑞芬太尼全憑靜脈麻醉后痛覺過敏的影響

楊靜遠(yuǎn),劉繼鑫,王東昕

(吉林省腫瘤醫(yī)院 麻醉科，吉林 長春130012)

瑞芬太尼以其優(yōu)良藥代動力學(xué)特性,已成為臨床上常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥。但大劑量使用后，會出現(xiàn)痛覺過敏的現(xiàn)象[1，2]。表現(xiàn)為難以控制的疼痛、寒顫、躁動等不良反應(yīng)，還可能誘發(fā)心腦血管意外，危及圍麻醉期安全。鹽酸右美托咪定(dexmedetomidine,Dex) 是高選擇性α2腎上腺素受體激動藥，具有抗交感神經(jīng)活性并能產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。本研究觀察在創(chuàng)傷較大的開胸肺葉切除術(shù)中持續(xù)輸注小劑量的右美托咪定，對大劑量使用瑞芬太尼麻醉蘇醒期痛覺過敏的影響，為右美托咪定在臨床應(yīng)用提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象

選擇開胸肺葉切除術(shù)患者60例,(ASA Ⅰ-Ⅱ級)，年齡30-60歲，體重46-75 kg。隨機均分法分成觀察組(D組)和對照組(C組)，每組30例。排除有心腦血管系統(tǒng)疾病史、精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病史或聽覺障礙者，鎮(zhèn)痛藥物亂用或酒精成癮者，肝腎功能不全和右美托咪啶過敏者。

1.2麻醉方法手術(shù)前30 min肌注阿托品0.5 mg。入室開放靜脈通路，給予晶膠(按1∶1)予擴容治療，麻醉前約注入250 ml。監(jiān)測ECG、SBP、SpO2，行撓動脈穿刺置管有創(chuàng)血壓監(jiān)測 (SBP/DBP、MAP)，麻醉后監(jiān)測呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)。D組患者于麻醉誘導(dǎo)前10 min開始靜脈泵注右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1，至手術(shù)結(jié)束前30分鐘停藥,C組只給生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚效應(yīng)室3 μg/ml、瑞芬太尼效應(yīng)室4 ng/ml、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg誘導(dǎo)，氣管插雙腔管，機械通氣，維持PETCO2于35-40 mmHg。麻醉維持：丙泊酚效應(yīng)室1.5-4 μg/ml、瑞芬太尼效應(yīng)室1.5-4 ng/ml、間斷每30 min靜注順式阿曲庫銨0.05 mg/kg維持肌松。所有患者均在手術(shù)結(jié)束前30-45 min停用肌松劑,結(jié)束前10 min 停止輸注丙泊酚和瑞芬太尼，靜注芬太尼2 μg/kg作為術(shù)后鎮(zhèn)痛負(fù)荷量，出室前接鎮(zhèn)痛泵。兩組患者拔除氣管導(dǎo)管指標(biāo)為自主呼吸恢復(fù)，潮氣量不低于6 ml/kg，PETCO2<45 mmHg時,不吸氧條件下脈搏氧飽和度不低于95%，吞咽、咳嗽反射恢復(fù)，呼之睜眼。拔除氣管插管后觀察 15-30 min，待生命體征平穩(wěn)后再送回胸科蘇醒室。

1.3觀察指標(biāo)(1)記錄術(shù)前(T0)、術(shù)后5 min(T1)、拔管時 (T2) 、拔管后5 min (T3)、拔管后10 min (T4)、拔管后30 min (T5)時 MAP、HR和 SpO2值。(2)記錄兩組患者自主呼吸恢復(fù)時間(停止瑞芬太尼至自主呼吸恢復(fù))、蘇醒時間(停止瑞芬太尼至呼之睜眼)、拔管時間(停止瑞芬太尼至拔除氣管導(dǎo)管)、定向力恢復(fù)時間(停止瑞芬太尼至定向力恢復(fù))。(3)觀察組患者拔管后5 min (T3)、拔管后10 min (T4)、拔管后30 min (T5)時靜息疼痛評分VAS和鎮(zhèn)靜評分Ramsay。(4)記錄術(shù)后30分鐘內(nèi)不良反應(yīng)，包括術(shù)后躁動、寒顫、惡心嘔吐、呼吸抑制。

2 結(jié)果

2.1 D組術(shù)后各時點(T1-T5)MAP、HR均低于C組(P<0.05)，各時點(T1-T5)MAP與T0比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，HR均低于T0(P<0.05)。C組術(shù)后各時點(T1-T5)MAP、HR均高于T0(P<0.05)。SpO2組間及組內(nèi)比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

2.2兩組患者自主呼吸恢復(fù)時間、蘇醒時間、拔管時間、定向力恢復(fù)時間組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表1 兩組患者各時點MAP、HR、SpO2比較

注：組間比較,aP<0.05；組內(nèi)與T0比較,bP<0.05

表2 兩組患者自主呼吸恢復(fù)時間、蘇醒時間、拔管時間、定向力恢復(fù)時間

注：組間比較,P>0.05

2.3 兩組拔管后5 min，10 min，30 min疼痛評分和鎮(zhèn)靜評分D組均優(yōu)于C組(P<0.05)(表3)。

2.4 術(shù)后不良反應(yīng)比較D組優(yōu)于C組(P<0.05)。術(shù)后躁動、寒顫發(fā)生率C組高于D組(P<0.05) (表4)。

表3 兩組患者拔管后VRS疼痛評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分

注：組間比較,aP<0.05

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況(例 n=30)

注：組間比較,*P<0.05

3 討論

阿片類鎮(zhèn)痛藥使用后還能激活體內(nèi)的促傷害機制，導(dǎo)致機體對疼痛的敏感性增高，使術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的需要量增加，即阿片誘導(dǎo)的痛覺過敏 (opioid-induced hyperalgesia，OIH)[2]。這一現(xiàn)象在使用超短效阿片類藥物瑞芬太尼時更容易發(fā)生[3],這種痛覺過敏是全身性的，表現(xiàn)為難以控制的疼痛、寒顫、躁動等不良反應(yīng)，還可能誘發(fā)心腦血管意外，危及圍麻醉期安全，影響術(shù)后康復(fù)。

瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的機制較復(fù)雜，其主要原因是瑞芬太尼停藥后出現(xiàn)阿片受體的失活產(chǎn)生急性阿片耐受和中樞NMDA受體的激活，脊髓背角神經(jīng)元的敏感化，中樞敏感化是主要原因[4]。同時脊髓強啡肽的釋放、細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的上調(diào)等形成了痛覺過敏的發(fā)生機制。JOLYV認(rèn)為在疼痛過敏出現(xiàn)前應(yīng)早做防范[5],而目前防范瑞芬太尼術(shù)后痛覺過敏還沒有特別有效的方法，常用措施有術(shù)畢使用小劑量長效阿片類藥物如芬太尼、蘇芬太尼、曲馬多等和NMDA受體拮抗劑氯胺酮、硫酸鎂等。其中長效阿片類藥物同樣會激活中樞NMDA受體，只是通過鎮(zhèn)痛作用掩蓋了痛覺過敏的癥狀，氯胺酮、硫酸鎂等又會產(chǎn)生新的不良反應(yīng)。

鹽酸右美托咪定是高選擇性的а2腎上腺素能受體激動劑，α2腎上腺素能受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)和自主神經(jīng)節(jié)中，а2受體分為四個亞型，即α2A、α2B、α2C和α2D受體亞型，右美托咪定能激動所有а2受體亞型產(chǎn)生臨床效應(yīng)。右美托咪定通過興奮藍(lán)斑和延髓α2A/D受體發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)靜、抗交感活性等效應(yīng)，通過作用于脊髓后角的突觸后膜上的α2A受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。而在初級感覺神經(jīng)元中也含有α2A和α2C亞型，興奮后還能減弱外周疼痛信號向中樞的傳遞。目前研究認(rèn)為,α2A/D受體亞型介導(dǎo)了右美托咪定的麻醉和鎮(zhèn)痛作用[6,7]。有研究表明，右美托咪定還能抑制NMDA受體介導(dǎo)的突觸后電位的作用,從而抑制初級傳入神經(jīng)元的突觸傳遞產(chǎn)生抗傷害性刺激作用[8]。α2A受體激動時還可抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，使細(xì)胞內(nèi)cAMP降低，從而減低了神經(jīng)元的興奮性。這些均可能是右美托咪定對抗痛覺過敏的機制。

開胸肺葉切除手術(shù),涉及到皮膚、肌肉、肋骨、甚至胸膜和肋間神經(jīng)的損傷,創(chuàng)傷較大，手術(shù)時間多在兩個小時以上，瑞芬太尼用量較大，停藥后更易發(fā)生痛覺過敏現(xiàn)象，局部的疼痛和全身性的痛覺敏化會誘發(fā)和加重術(shù)后躁動[9]、寒顫等不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究中D組術(shù)后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評分均好于C組，因此,對痛覺過敏的預(yù)防也減少了術(shù)后躁動、寒顫等不良反應(yīng)的發(fā)生。

右美托咪啶對血流動力學(xué)的影響,受劑量和給藥速度的影響，快速給予負(fù)荷量可直接激活血管平滑肌內(nèi)的α2B受體產(chǎn)生的血管收縮作用，引起短暫的血壓升高，反射性降低心率。緩慢注射(超過10 min)或肌注可減弱這種高血壓反應(yīng)，產(chǎn)生的效果幾乎完全是抗交感神經(jīng)的作用僅表現(xiàn)為降壓效應(yīng)[10]。持續(xù)輸注可產(chǎn)生穩(wěn)定的中樞性抗交感和增加迷走活性的作用,血壓和心率可發(fā)生中度下降。本研究實驗組以0.2 μg·kg-1·h-1靜脈泵注只表現(xiàn)出穩(wěn)定血壓和心率的作用沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓和心動過緩，兩組患者自主呼吸恢復(fù)時間、蘇醒時間、拔管時間、定向力恢復(fù)時間均無統(tǒng)計學(xué)差異。

本研究表明，術(shù)中持續(xù)靜脈泵注小劑量右美托咪定能減輕瑞芬太尼麻醉術(shù)后的痛覺過敏，穩(wěn)定血流動力學(xué)，并能減輕不良反應(yīng)的發(fā)生，不影響蘇醒時間，提高術(shù)后病人質(zhì)量，有利于患者的恢復(fù)。

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