神經外科術后應用中分子羥乙基淀粉對凝血功能的影響

姜陸洋，金海龍，張利勇，王保國

(1.北京大學人民醫(yī)院 麻醉科，北京100044;2.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 麻醉科,北京100050;3.首都醫(yī)科大學附屬北京三博腦科醫(yī)院,北京100093)

神經外科手術后的凝血功能異常一直是神經外科圍術期管理的重要問題，特別是顱內腫瘤術后的患者，活化部分凝血活酶時間(APTT)和出血時間(BT)縮短程度比其他手術如腹部手術病人還嚴重[1]。而其主要原因在于腦組織、腦腫瘤細胞中組織凝血活酶濃度很高，手術導致其大量釋放，激活凝血系統(tǒng)，使血液呈高凝狀態(tài)；而且神經外科術后限制輸液，使用甘露醇脫水，導致血液濃縮，這種血液濃縮和血液高滲狀態(tài)增加了血漿中凝血因子IX水平，誘發(fā)血栓形成，從而引起一系列并發(fā)癥。術后的抗凝治療可以減少80%術后深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的可能[2,3]；但是神經外科手術的術后再出血也很常見；如何在出凝血功能之間尋找一個平衡點：既不增加術后出血的概率，又可以對抗術后凝血功能亢進，是本文所關心的問題。

神外手術后的血腫往往是致命的，有作者建議，在手術后3-5天開始謹慎的皮下注射低分子肝素或者口服華法令[4]。但是很明顯這種滯后的治療，不足以改善伴隨著手術結束而開始的凝血功能亢進狀態(tài)。中分子羥乙基淀粉(Medium Molecular Hydroxyethyl Starch，MMHS)是廣泛應用于神經外科的一種人工合成膠體液。在重度顱腦外傷手術的病人，大量應用(33 ml/kg/d)并不引起顯著的凝血功能異常[5,6]。而且即使在血腦屏障功能不全的時候，也不滲入腦脊液。此外，輸注中分子羥乙基淀粉可以維持腦灌注壓(CPP)而不顯著增加顱內壓。已經有試驗證明小劑量的中分子羥乙基淀粉(10 ml/kg)就可以抑制血小板功能，抑制血小板聚集率[7]。能不能利用羥乙基淀粉的這一特性，在神經外科術后輸注中分子羥乙基淀粉，來抑制亢進的凝血功能，而不引發(fā)顱內出血的顧慮，就是本研究的目的所在。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗藥品 6%羥乙基淀粉200/0.5(盈源，雙鶴制藥，北京，規(guī)格：500 ml:30 g:4.5 g/袋，國藥準字H20050886)。

1.1.2 實驗儀器 ①Sonoclot凝血及血小板功能分析儀(Sienco,Inc.Morrison,USA)；②SonoAct試劑：800-0432(100s)，用硅藻土作激活； ③COOLTER-JT血常規(guī)分析儀； ④CA6000凝血功能分析儀；⑤胸腔阻抗法血流動力學監(jiān)測儀(中國，山東，好利寶公司，采用CA BioZ System軟件，Version 1.52)。

1.2 實驗對象

選擇40例擇期全麻下行開顱手術的神經外科病人，ASA I-II級，年齡18-65歲。排除標準：(1)有心血管、肝臟、腎臟疾?。?2)貧血及出凝血功能障礙；(3)近期服用影響凝血功能的藥物如解熱鎮(zhèn)痛藥及其他抗凝藥；(4)有顱內出血或顱內出血病史；(5)患者體重超過標準體重的±10%；(6)術中出血量大于15 ml/kg；(7)術中及術后輸異體血；(8)術中及術后使用影響凝血的藥物，如蛇毒類凝血藥、氨甲環(huán)酸、局部使用凝血酶等；(9)術后因嚴重并發(fā)癥死亡或再次手術無法進行統(tǒng)計的。

病人隨機分為實驗組和對照組，每組20例。兩組病人手術中均使用6%MMHS進行急性超容血液稀釋，總量為20 ml/kg。

1.3 實驗方法

在兩組病人手術前一天，進行術前訪視，簽署知情同意協(xié)議。在床旁取上肢肘正中靜脈采血，行①血常規(guī)；②常規(guī)凝血功能檢查，在床旁行；③Sonoclot檢查，同時通過胸腔阻抗心排量測定儀測定；④心功能參數。

手術后24 h，48 h，72 h實驗組輸入10 ml/kg MMHS，輸注后2 h內重復上述測定。

在實驗組進行MMHS輸注的同時，給對照組病人輸注10ml/kg晶體液(0.9%生理鹽水 或者 5%葡萄糖)。輸注后進行對照組患者的測定，項目、方法同實驗組。記錄所有病人的每日輸液量、每日尿量、術后并發(fā)癥特別是顱內再出血的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學處理。組間數據用獨立樣本t檢驗，組內數據用單因素方差分析和多重比較。P<0.05 認為有統(tǒng)計學差異。

2 結果

兩組病人的年齡、性別、體重；術后診斷、手術時間、出中出血量、輸血量、術中輸液總量，術中尿量均無統(tǒng)計學差異，見表1。

表1 兩組病人一般情況及手術中出入量情況

兩組病人術后三天的每天輸液量(含實驗組10 ml/kg 6%MMHS)、尿量、術后一日使用甘露醇的量進行統(tǒng)計，組間無統(tǒng)計學差異。所有患者尿量均大于2 500 ml/天，且兩組間無差異。

兩組病人術后均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，如顱內出血、腦水腫等。

2.1 Hb、Hct、PLT的變化 見表2。

表2 血紅蛋白、紅細胞壓積及血小板計數的變化

*同一時間點，兩組間比較，P<0.05(t檢驗)； #不同時間點，各組與本組術前水平比較，P<0.05(方差分析，F(xiàn))

所有病人的血球壓積、血紅蛋白在術后都有程度近似的下降，而且以術后2日以后的下降程度更為顯著；在術后2日進行的測量中，實驗組的指標低于對照組。

所有病人的血小板計數在術后均有所上升，但程度不顯著(P>0.05)，術后進行MMHS輸注的病人，血小板計數較術前略有下降，但無統(tǒng)計學差異；對照組病人血小板計數三天內維持較恒定水平，各組間、組內均無顯著性差異。

2.2 實驗室凝血指標(PT、APTT、TT、INR、FBG) 見表3。

表3 實驗室凝血指標變化

*同一時間點，兩組間比較，P<0.05(t檢驗)；#不同時間點，各組與本組術前水平比較；△不同時間點，各組與術后1日水平比較P<0.05(方差分析，F(xiàn))

各組病人各時間點的APTT、INR都無顯著差異。術后實驗組的PT時間較術前無差異，而對照組的PT時間與術后1日比較出現(xiàn)明顯縮短。各組病人纖維蛋白原水平都在術后有明顯的增高。

2.3 Sonoclot數據 見表4。

SonoAct各組間組內無顯著性差異。凝血速率(Clot Rate)在對照組術后各時間點較術前出現(xiàn)顯著升高，而實驗組CR較術前也有不同程度升高，但無顯著性差異。對照組血小板功能(Platelet Function，PF)在術后顯著高于術前水平，而實驗組與術前無差異。

表4 Sonoclot 數據(均值±標準差)

*同一時間點，兩組間比較，P<0.05(t檢驗)；#不同時間點，各組與本組術前水平比較，P<0.05(方差分析)

2.4 胸阻抗法測定心功能參數 各組間、組內各時間點未見統(tǒng)計學差異見表5。

表5 胸阻抗法測心功能參數(均值±標準差)

3 討論

神經外科術后的凝血亢進是亟待解決的問題。神經外科手術直接破壞神經細胞，腦血管壁，激活凝血系統(tǒng)和血小板；而且術后的疼痛、禁食水、臥床狀態(tài)都是造成凝血功能異常的危險因素。大量的甘露醇脫水、大量尿液排出和相對少的入量，使機體內環(huán)境出現(xiàn)改變，血鈉、血漿滲壓增高；精氨酸加壓素,組織壞死因子、兒茶酚胺增高都會加劇凝血亢進，最后導致深靜脈血栓形成、甚至出現(xiàn)肺栓塞[8-10]。

根據本實驗的數據：對照組術后二天、三天的PT值和手術后一日的PT相比顯著縮短。術后24小時的采樣結果PT時間較術前稍延長，但無統(tǒng)計學差異?？紤]主要因為手術中均進行較大量的超容血液稀釋，循環(huán)內尚有殘存的MMHS影響凝血功能。PT是反映外源性凝血因子的敏感性試驗，主要與II、V、VII、X因子以及纖維蛋白原水平有關，而術后FBG的水平較術前明顯增加，造成PT時間縮短。術后FBG水平增高，是因為手術創(chuàng)傷后大量釋放造成的，與實驗干預無關。

Sonoclot凝血和血小板功能分析儀是一種檢測血液凝固過程的粘彈性監(jiān)測系統(tǒng)。通過標記凝血曲線，直觀顯示從纖維蛋白原形成、纖維單體聚合、血小板相互作用，到最后形成收縮凝血塊的過程[11]。本實驗中對照組的Sonoclot數據顯示：術后各觀測點CR均較術前基礎值有明顯增高，說明纖維蛋白原水平上升；這與常規(guī)凝血檢查的FBG結果相符。各時間點的血小板計數沒有顯著差異，考慮雖然術后消耗一部分血小板，但是創(chuàng)傷促進貯存的血小板從脾等器官釋放，使血小板數目維持在術前水平。盡管血小板數量沒有大的變化，但是功能有增強。術后各觀測點的PF值對照組術后均高于術前，而且術后2日、3日的PF與術前相比有顯著增高。常規(guī)凝血檢查PT縮短，F(xiàn)BG增高；Sonoclot數值CR增高，PF增高，說明神經外科術后的病人確實處于一個凝血機能亢進的狀態(tài)，也就有血栓形成的潛在危險。

中分子羥乙基淀粉(MMHS)是第三代人造膠體，是目前在國內廣泛用于擴容和血液稀釋，并常用于神經外科出血性休克的預防性治療。在血腦屏障已經受損的病人中使用MMHS(200,000/0.5)，并不透過血腦屏障，因此MMHS不顯著增加顱內壓，這對神外病人是非常有利的[12]。

MMHS對凝血功能的影響與輸入的劑量密切相關，多數作者認為，10ml/Kg左右的劑量的MMHS在神外病人使用，不會對實驗室常規(guī)凝血檢查產生任何影響[13]。

本研究得出的數據表明，使用10 ml/Kg的MMHS盡管實驗室凝血檢查對照組、實驗組差異不顯著，SonoAct變化也不顯著；但是Sonoclot值的CR，PF值，對照組明顯較術前升高，而實驗組與術前無明顯差異，甚至術后輸注MMHS后的各時間點均較術前PF有輕微下降。與對照組相比，術后實驗組輸注MMHS后，兩組病人的各時間點PF出現(xiàn)了顯著差異。這說明盡管輸注的MMHS量不大，沒有使血小板數目和凝血因子濃度稀釋性下降，仍可以減慢亢進的纖維蛋白凝塊形成速率；減緩纖維蛋白原介導的血小板聚集；直接減緩血小板的粘附，從而改善凝血亢進狀態(tài)，抑制血栓形成傾向。

為避免術后加重病人的心功能負擔，我們同時監(jiān)測了心功能變化。本研究的各組在各時間點的心功能指標都沒有顯著應差異，輸注10 ml/Kg的羥乙基淀粉，不增加術前心功能正常的神經外科病人心臟負擔。

對于羥乙基淀粉對腎功能的影響，本實驗入組病人均為肝腎功能正?；颊撸瑢嶒灲Y束未見腎功能受損的表現(xiàn)。所有患者術后尿量均大于2 500 ml/天，均達到或超過多尿的診斷標準，與神經外科術中術后大量使用甘露醇有關。

總之，神經外科術后患者的凝血機能亢進，有生成血栓的傾向，術后三天輸注6%中分子羥乙基淀粉(MMHS)10 ml/kg，可以改善患者術后的凝血功能亢進狀態(tài)，對抑制血栓形成有一定作用，而不引起凝血時間延長。術后輸注6%中分子羥乙基淀粉(MMHS)10 ml/kg，不加重患者的心功能負擔。神經外科術后血栓形成傾向需要臨床進行干預，但應加強凝血方面的監(jiān)測。

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