腦卒中后抑郁癥患者的海馬形態(tài)分析

吳明祥，陳宇，凌人男，汪娟，馮霞，徐堅(jiān)民

·中樞神經(jīng)影像學(xué)·

腦卒中后抑郁癥患者的海馬形態(tài)分析

吳明祥，陳宇，凌人男，汪娟，馮霞，徐堅(jiān)民

目的研究腦卒中后抑郁癥患者的海馬形狀變化，并探討其意義。方法選取22例腦卒中后抑郁癥(PSD)患者(病例組)及29例健康對(duì)照者(對(duì)照組)，使用計(jì)算機(jī)自動(dòng)分割和頂點(diǎn)分析技術(shù)，獲得兩組的校正后海馬體積和海馬表面模型，進(jìn)行體積和形狀的組間比較。結(jié)果體積比較顯示兩組之間的左右側(cè)海馬體積差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(左側(cè)P值=0.60，右側(cè)P值=0.09)，形狀分析顯示病例組的雙側(cè)海馬局部區(qū)域較對(duì)照組存在萎縮，以左側(cè)海馬體部腹側(cè)最為明顯。結(jié)論P(yáng)SD患者的海馬存在容易被常規(guī)體積測(cè)量方法所忽略的形狀改變，對(duì)形狀進(jìn)行研究可能有助于疾病的早期診斷、鑒別和探討疾病間的潛在聯(lián)系。

卒中；抑郁癥；海馬；磁共振成像

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是卒中的常見并發(fā)癥，其在很大程度上阻礙了腦卒中患者神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的康復(fù)。然而，目前對(duì)PSD發(fā)病機(jī)制尚無定論，最流行的神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說認(rèn)為，PSD的病因與腦損傷引起去甲腎上腺素和5-羥色胺之間的平衡失調(diào)及其通路破壞、患者多巴胺(Dopamine，DA)能低下導(dǎo)致海馬-額葉皮質(zhì)突觸的可塑性受損有關(guān)[1]，這種損傷可能導(dǎo)致海馬的形態(tài)變化。

海馬的形態(tài)學(xué)分析對(duì)探索PSD發(fā)生機(jī)制有重要意義，但是目前尚無針對(duì)PSD患者的海馬形態(tài)學(xué)研究報(bào)道。有學(xué)者認(rèn)為，老年抑郁癥患者的病因與腦缺血性病變有關(guān)，所以其機(jī)制與PSD有共同之處[2]。但對(duì)老年抑郁患者的海馬形態(tài)的測(cè)量結(jié)果也有較大爭(zhēng)議，如部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)腦缺血灶較多的老年抑郁患者較年輕抑郁患者的海馬體積縮小[3，4]，而另外的學(xué)者則認(rèn)為兩組之間無差異[5]。此外，以往對(duì)海馬形態(tài)的研究結(jié)果也存在爭(zhēng)議[6-11]，這可能與傳統(tǒng)海馬體積測(cè)量方法的準(zhǔn)確性不足有關(guān)[12]。

針對(duì)以上爭(zhēng)議，本文采用最新的海馬計(jì)算機(jī)自動(dòng)分割及頂點(diǎn)分析方法，對(duì)缺血性腦梗死造成的PSD患者和正常對(duì)照組的海馬形狀改變進(jìn)行總結(jié)分析。

材料與方法

1.病例資料

病例組：搜集2008年3月-2010年4月本院神經(jīng)內(nèi)科門診或住院患者共22例，其中男15例，女7例，年齡60～76歲，平均68.8歲，受教育年限為(8.5±3.1)年，均為右利手。入組標(biāo)準(zhǔn):①患者經(jīng)MRI檢查，掃描T1WI、T2WI、DWI序列，由兩位放射專業(yè)醫(yī)生閱片，參考DWI(b=1000s/mm2)高信號(hào)病灶，診斷首次腦梗死。②患者無腦動(dòng)脈主干阻塞引起的大面積腦梗死，梗死灶情況見表1。③在確診腦梗死1個(gè)月內(nèi)，由一名專業(yè)神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行評(píng)判，符合中國(guó)精神疾病診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)第三版(CCMD-3)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。抑郁評(píng)定采用24項(xiàng)漢密爾頓抑郁量(Hamilton Depression scale，HAMD)表，評(píng)分大于7分者確定為PSD，8～17分為輕度，18～24分為中度，大于24分為重度。本組評(píng)分8～31分，平均(16.5±7.1)分。④檢查時(shí)患者意識(shí)清醒，無明顯的智能障礙、失語癥狀，無明顯運(yùn)動(dòng)功能障礙，無其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史。

對(duì)照組:搜集與抑郁組患者年齡、受教育程度相匹配的志愿者29例，其中男19例，女10例。無精神疾病家族史，無其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變史，受試者年齡44～73歲，平均(59.5±7.4)歲，受教育年限(9.3±4.4)年，均為右利手。入組標(biāo)準(zhǔn)：檢查時(shí)患者意識(shí)清醒，無明顯的智能障礙、失語癥狀，無明顯運(yùn)動(dòng)功能障礙。掃描前通過抑郁自評(píng)量表評(píng)分均小于7分。

本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)前告知實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，并由本人或家屬簽署知情同意書。

表1 病例組梗死灶情況

2.檢查方法

MRI檢查采用Siemens 1.5T AVANTO磁共振成像系統(tǒng)，多通道陣列頭顱線圈。掃描序列：①TSE T1WI序列，TR 550 ms，TE 14 ms，矩陣256×256，視野256 mm×256 mm，層厚4 mm，層距1 mm，共26層；②TSE T2WI序列，TR 550 ms，TE 14 ms，層面參數(shù)和T1WI相同；③DWI序列，TR 2900 ms,TE 89 ms，矩陣192×192，視野256 mm×224 mm，層面參數(shù)與T1WI相同；b值取0、1000 s/mm2；并行采集SENSE技術(shù)；④三維解剖像掃描采用矢狀面快速小角度激發(fā)(fast low angel shot，F(xiàn)LASH)-3D序列，TR 11 ms，TE 4.4 ms，翻轉(zhuǎn)角為15°，矩陣256×224，視野256 mm×224 mm，層厚1 mm，層距0.2 mm，共176層。

3.圖像分析

所有原始圖像數(shù)據(jù)均傳輸至圖像處理計(jì)算機(jī)。本實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)處理采用互聯(lián)網(wǎng)下載的免費(fèi)軟件FMRIB Software Library(FSL 4.1)的FMRIB's Integrated Registration and Segmentation Tool(first)模塊(下載地址http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl /first/index.html)。海馬的邊界采用計(jì)算機(jī)自動(dòng)分割。首先將每個(gè)被試者的腦進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，再進(jìn)行分割。海馬形態(tài)和邊界的確定依據(jù)是美國(guó)形態(tài)學(xué)分析中心(Center for Morphometric Analysis，CMA)提供的表面形狀模型，F(xiàn)SL軟件基于多重高斯假設(shè)，將海馬形狀最大概率參數(shù)提取出來，建立核團(tuán)的主成分平均參數(shù)模型。當(dāng)計(jì)算機(jī)自動(dòng)分割結(jié)束后，由人工再次檢查分割結(jié)果，若出現(xiàn)錯(cuò)誤，則調(diào)整參數(shù)后重新處理。當(dāng)海馬結(jié)構(gòu)被成功分割出來后，由軟件自動(dòng)計(jì)算其所包含的體素?cái)?shù)量，海馬體積=體素?cái)?shù)量×體素體積。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

病例組與對(duì)照組的左右側(cè)海馬體積比較采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

兩組形狀比較采用FSL 4.1軟件進(jìn)行基于頂點(diǎn)分析技術(shù)的分析方法[13]。頂點(diǎn)分析將海馬表面分成多個(gè)三角形，三角形的每個(gè)頂點(diǎn)有其在三維空間中的坐標(biāo)，這些坐標(biāo)可以描述海馬的表面形狀。不同被試者的海馬頂點(diǎn)坐標(biāo)作為原始數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，每個(gè)頂點(diǎn)均可得到一個(gè)統(tǒng)計(jì)量，經(jīng)過多次計(jì)算后即可描繪出海馬表面形狀的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖。由于多次統(tǒng)計(jì)可能增加結(jié)果的假陽性率，故本研究進(jìn)行了多重檢驗(yàn)校正。得到海馬表面模型的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖后，進(jìn)行人工觀察。

結(jié)果

1.海馬邊界分割結(jié)果

FSL成功分割出兩組被試者的海馬圖像，經(jīng)人工檢查，未發(fā)現(xiàn)明顯錯(cuò)誤者，故將所有被試者圖像納入分析(圖1)。

2 海馬體積測(cè)量結(jié)果

經(jīng)過計(jì)算后得到兩組各被試者的海馬體積，兩組之間左右側(cè)海馬體積差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組受試者雙側(cè)海馬體積比較

3.海馬表面形狀分析

通過對(duì)比兩組海馬形狀的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖，發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的部位主要為左側(cè)海馬體部腹側(cè)，其范圍最大；其次為左側(cè)海馬的尾部?jī)?nèi)側(cè)、體部背側(cè)。而右側(cè)海馬僅在體部腹側(cè)有一較小區(qū)域存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

討論

在腦急性缺血病變中，由于缺血引起酶抑制，導(dǎo)致單胺合成下降，可能影響情緒、睡眠和習(xí)性。Robinson等[14]首先提出了生物胺假說：去甲腎上腺素與5-羥色胺的神經(jīng)元位于腦干，其軸突經(jīng)過丘腦和基底節(jié)區(qū)到達(dá)額葉皮層。缺血灶會(huì)破壞這條含有生物胺的通路，使去甲腎上腺素與5-羥色胺的總產(chǎn)出下降，損傷神經(jīng)細(xì)胞的可塑性，最終導(dǎo)致抑郁癥狀。Huang等[15]的磁共振波譜研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者雙側(cè)海馬、丘腦的N-乙酰天冬氨酸/肌酐(NAA/Cr)比值明顯低于正常對(duì)照組，這意味著神經(jīng)元的受損及密度的降低。

海馬是腦邊緣系統(tǒng)中的重要組成部分，是編碼情緒相關(guān)記憶的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[16]，因此是抑郁癥研究的重點(diǎn)區(qū)域。然而，諸多研究對(duì)海馬形態(tài)的測(cè)量結(jié)果不盡一致[6-11]。有學(xué)者認(rèn)為，人腦結(jié)構(gòu)可能存在著更加細(xì)微的亞結(jié)構(gòu)的改變，這種改變可能并不造成整體的顯著體積變化，所以難以用傳統(tǒng)的體素分析(voxel based morphometry，VBM)方法發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[12]。隨著計(jì)算機(jī)圖形技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，核團(tuán)自動(dòng)分割與頂點(diǎn)分析技術(shù)讓研究者可以對(duì)腦亞皮層結(jié)構(gòu)的形狀進(jìn)行更加細(xì)微的研究[17-19]。核團(tuán)自動(dòng)分割相比傳統(tǒng)的人工勾畫感興趣區(qū)域，能提高準(zhǔn)確性和可重復(fù)性；頂點(diǎn)分析技術(shù)則對(duì)核團(tuán)的形狀而非體積進(jìn)行精確比較，可發(fā)現(xiàn)更加早期或細(xì)微的改變。Posener等[20]首次使用該技術(shù)發(fā)現(xiàn)成年抑郁患者的海馬下托的變形與抑郁存在相關(guān)性；而Zhao等[21]采用該技術(shù)對(duì)老年抑郁患者的海馬形狀進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患者的雙側(cè)海馬都存在局部萎縮，以左側(cè)海馬體中部和頭側(cè)部最明顯。本研究首先使用傳統(tǒng)VBM方法測(cè)量PSD患者的雙側(cè)海馬體積，發(fā)現(xiàn)和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(左側(cè)P值=0.60，右側(cè)P值=0.09)；而使用頂點(diǎn)分析技術(shù)進(jìn)行表面形狀分析后，則發(fā)現(xiàn)PSD患者的海馬存在局部區(qū)域的萎縮(P=0～0.05)，并且以左側(cè)海馬體部腹側(cè)最為明顯。這和Zhao等[21]的研究結(jié)果相近，并與一些學(xué)者認(rèn)為左側(cè)海馬更易受損萎縮的結(jié)論一致[10]。

海馬是腦邊緣系統(tǒng)中的重要組成部分，是編碼情緒相關(guān)記憶的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[16]，因此是抑郁癥研究的重點(diǎn)區(qū)域。然而，諸多研究對(duì)海馬形態(tài)的測(cè)量結(jié)果不盡一致[6-11]。有學(xué)者認(rèn)為，人腦結(jié)構(gòu)可能存在著更加細(xì)微的亞結(jié)構(gòu)的改變，這種改變可能并不造成整體的顯著體積變化，所以難以用傳統(tǒng)的體素分析(voxel based morphometry，VBM)方法發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[12]。隨著計(jì)算機(jī)圖形技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，核團(tuán)自動(dòng)分割與頂點(diǎn)分析技術(shù)讓研究者可以對(duì)腦亞皮層結(jié)構(gòu)的形狀進(jìn)行更加細(xì)微的研究[17-19]。核團(tuán)自動(dòng)分割相比傳統(tǒng)的人工勾畫感興趣區(qū)域，能提高準(zhǔn)確性和可重復(fù)性；頂點(diǎn)分析技術(shù)則對(duì)核團(tuán)的形狀而非體積進(jìn)行精確比較，可發(fā)現(xiàn)更加早期或細(xì)微的改變。Posener等[20]首次使用該技術(shù)發(fā)現(xiàn)成年抑郁患者的海馬下托的變形與抑郁存在相關(guān)性；而Zhao等[21]采用該技術(shù)對(duì)老年抑郁患者的海馬形狀進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患者的雙側(cè)海馬都存在局部萎縮，以左側(cè)海馬體中部和頭側(cè)部最明顯。本研究首先使用傳統(tǒng)VBM方法測(cè)量PSD患者的雙側(cè)海馬體積，發(fā)現(xiàn)和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(左側(cè)P值=0.60，右側(cè)P值=0.09)；而使用頂點(diǎn)分析技術(shù)進(jìn)行表面形狀分析后，則發(fā)現(xiàn)PSD患者的海馬存在局部區(qū)域的萎縮(P=0～0.05)，并且以左側(cè)海馬體部腹側(cè)最為明顯。這和Zhao等[21]的研究結(jié)果相近，并與一些學(xué)者認(rèn)為左側(cè)海馬更易受損萎縮的結(jié)論一致[10]。

圖1 正常被試者的海馬分割結(jié)果，黃色為左側(cè)海馬，紅色為右側(cè)海馬，均經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化處理。a) 矢狀面圖像；b) 橫軸面圖像；c) 冠狀面圖像；d) 半透明體重建圖像。圖2 雙側(cè)海馬表面模型的P值參數(shù)圖，暖色偽彩區(qū)域表示P值0～0.05的范圍，越接近紅色，P值越小。a) 背側(cè)(上下方向)圖像; b) 腹側(cè)(下上方向)圖像。

除PSD以外，有多種神經(jīng)心理疾病的研究都報(bào)道了海馬體積的縮小[22]，而形狀分析則為鑒別這些疾病提供了可能的依據(jù)。如Wang等[23]對(duì)老年癡呆癥患者的海馬形狀進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，老年癡呆患者的海馬變形更廣泛地存在于CA1區(qū)。Scher等[24]則認(rèn)為老年癡呆癥可能與海馬齒狀回的變形或CA2、CA3區(qū)有關(guān)。更多的跨疾病的橫向研究對(duì)海馬形狀進(jìn)行進(jìn)一步的比較，有助于這些疾病的早期診斷、鑒別和探討疾病間的潛在聯(lián)系。

本研究存在以下局限性：首先，大樣本能提高形狀分析的準(zhǔn)確性，但本研究的樣本量較少，可能無法完全體現(xiàn)PSD患者海馬形態(tài)改變的特征。其次，原發(fā)抑郁癥與PSD均報(bào)道有發(fā)現(xiàn)海馬形態(tài)改變，但本研究并未將原發(fā)抑郁患者納入分析，未能發(fā)現(xiàn)兩者的異同。

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(收稿日期：2013-08-08 修回日期：2013-01-10)

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Ananalysisofhippocampusshapeinpatientswithpost-strokedepression

WU Ming-xiang,CHEN Yu,LIN Ren-ran,et al.

Department of Radiology,the People's Hospital of Shenzhen,Guangdong 518020,P.R.China

Objective:To study the hippocampus morphology of patients with post-stroke depression.MethodsThe volume after correction and the surface mold of the hippocampus of 22 post-infarction depression patients and 29 healthy controls were obtained and compared through auto-segmentation and vertex analysis technology.ResultsVolume comparison showed no statistical difference of the bilateral hippocampus volumes between the two groups (leftP=0.09，rightP=0.36).But shape analysis showed that atrophy of the local hippocampus area was found in the patients' group compared with the health group,mainly in the ventral part of the left hippocampus.ConclusionThe hippocampus of PSD patients has shape changes that may not be found with conventional volume measurement.The study of hippocampus shape may contribute to the early diagnosis and differential diagnosis,and searching the potential connections between diseases.

Stroke; Depressive disorder; Hippocampus; Magnetic resonance imaging

2013-07-24

2013-11-19)

518020 廣東，深圳市人民醫(yī)院放射科

吳明祥(1980-)，男，湖北宜昌人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事影像診斷與醫(yī)學(xué)圖像處理工作。

R741.04; R445.2

A

1000-0313(2014)05-0521-04