顯微鏡下結(jié)腸炎：一種容易被錯過的腹瀉原因

盧艷嫻 李子俊

顯微鏡下結(jié)腸炎(MC)是一種以慢性水樣腹瀉、結(jié)腸鏡下肉眼觀察結(jié)腸黏膜大致正常而病理活組織檢查(活檢)可見特異性改變的一組臨床病理綜合征，主要包括膠原性結(jié)腸炎(CC)和淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎(LC)兩個亞型[1]。MC最早是瑞典病理學(xué)家Clas Lindstorm于1976年提出，將慢性水樣腹瀉伴腹痛、內(nèi)鏡檢查正常而組織病理表現(xiàn)上皮下膠原帶增厚的稱為CC；此后，1989年Lazenby提出將結(jié)腸鏡表現(xiàn)正常而組織病理檢查發(fā)現(xiàn)表面上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤伴有固有層炎癥反應(yīng)的稱為LC[2]。

過去認(rèn)為MC是一種罕見病，并常被忽視，而如今隨著認(rèn)識的不斷深入，發(fā)現(xiàn)該病發(fā)病率逐年增加，約占慢性腹瀉病例的13%[3]。近期報(bào)道提出一種新型肥大細(xì)胞性的腸炎也應(yīng)屬于MC范疇[2]。

一、流行病學(xué)

我國尚無MC流行病數(shù)據(jù)報(bào)道，來源于西方的流行病學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)道MC的發(fā)病率約1～12/100 000[2]。近些年來MC發(fā)病率有逐年增加的趨勢，平均發(fā)病率升高至20/100 000[4-8]。其原因尚不十分清楚，可能與臨床醫(yī)師包括?？撇±磲t(yī)師意識增強(qiáng)，結(jié)腸活檢增多或引起MC相關(guān)藥物應(yīng)用廣泛等有關(guān)。

MC可發(fā)生在任何年齡，但常見的是老年人，MC發(fā)病年齡是53～69歲，但也有報(bào)道25%患者年齡小于45歲[9]。MC以女性多見，CC男女比為1:3到1:9，LC男女比是1:6[1, 9-10]。女性懷孕期間疾病活動性較弱，提示可能與激素或免疫介導(dǎo)結(jié)果，這一現(xiàn)象與炎癥性腸病(IBD)相似。

二、病因及發(fā)病機(jī)制

MC的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前推測的機(jī)制可能包括：

1.免疫因素

女性較男性更易患CC，類似其他自身免疫性疾病特點(diǎn)。多達(dá)40%MC患者同時伴有其它自身免疫性疾病，如乳糜瀉、甲狀腺炎、I型糖尿病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬等[1]。MC患者血清中IgM和抗核抗體平均滴度升高，部分患者核周圍抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(p-ANCA)陽性。但血清中未檢測到特異性診斷抗體[11]。

2.藥物

腹瀉是藥物常見的不良反應(yīng)，迄今已發(fā)現(xiàn)700多種藥物引起腹瀉。隨著人口老齡化，老年人服用藥物種類增多，因藥物引起的MC發(fā)病率也漸增加。研究報(bào)道NSAID，PPI、雷尼替丁、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、噻氯匹定、拜糖平和他汀類與MC的發(fā)生具有強(qiáng)相關(guān)性, 卡馬西平、氟他米特和帕羅西汀的相關(guān)性較弱[1]。

NSAID能引起小腸和結(jié)腸黏膜損傷和炎癥，甚至加重IBD，長期服用NSAID患者60%～70%有無癥狀性腸病。已有不少研究報(bào)道NSAID與MC尤其CC發(fā)病關(guān)系更密切。瑞典的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，CC患者34%有服用NSAID藥物史，服用皮質(zhì)類固醇治療有效[3]。與其他類型的MC不同，NSAID相關(guān)結(jié)腸炎易引起腸黏膜潰瘍甚至穿孔[12]。而當(dāng)NSAID停藥后，患者臨床癥狀和組織病理明顯好轉(zhuǎn)。最近有報(bào)道NSAID與PPI同時服用可以顯著增加腸道損傷的發(fā)生(55%～70%)，提示可能與PPI引起腸道細(xì)菌異常過度生長或益生菌如雙歧桿菌減少有關(guān)[3]。鑒于NSAID、PPI與MC的關(guān)系，因此有水樣腹瀉或新診斷為MC的患者慎用這些藥物。

3.感染因素

細(xì)菌毒素吸附劑消膽胺和具有抗菌作用的鉍劑治療MC患者是有效的。糞便轉(zhuǎn)流試驗(yàn)如回腸造口術(shù)也能使MC患者癥狀減輕，提示與細(xì)菌感染和腔內(nèi)成份有關(guān)。在MC患者的大便內(nèi)檢測到耶爾森氏菌或艱難梭狀芽胞桿菌感染，服用抗菌素有效。

4.膽汁酸吸收障礙

MC常伴有膽汁酸吸收障礙(BAM)，BAM能促進(jìn)腸蠕動和引起結(jié)腸分泌性腹瀉。硒同型?；悄懰嵛諏?shí)驗(yàn)顯示，有44%CC患者存在BAM，服用膽酸吸附劑消膽胺可以緩解癥狀[1]。不過對于無BAM的患者應(yīng)用消膽胺也有效，說明MC的發(fā)生還與腸腔內(nèi)其他毒素有關(guān)。

5.遺傳因素

MC發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。HLA和基因多態(tài)性方面研究提示MC具有遺傳傾向，如HLA-DQ2在MC患者出現(xiàn)頻率增多，LC患者HLA-A1比例增加，HLA-A3比例減少[13]?；蚨鄳B(tài)性研究顯示編碼SNP MMP-9第6個的等位基因GG的出現(xiàn)在CC患者的頻率比正常對照組高，OR是1.9(95%CI0.1～3.5)[14]。

6.吸煙

最近Yen等[15]對124例CC和126例LC患者的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者較非吸煙者更易患MC，且發(fā)病年齡提前。吸煙者增加患CC、LC、MC的OR分別是5.36、3.81、4.37。此外，研究還發(fā)現(xiàn)CC會增加肺癌發(fā)病的危險性，而與結(jié)腸癌無關(guān)，推測也可能與吸煙因素有關(guān)。

三、臨床表現(xiàn)

MC癥狀缺乏特異性，主要特點(diǎn)是慢性或間歇性水樣腹瀉，程度輕重不一。據(jù)報(bào)道25%患者每天腹瀉10次以上，27%患者伴有夜間腹瀉，大便量每天最多可超過5 L，伴有脫水和代謝紊亂[16]。部分患者同時伴有腹痛或體質(zhì)量減輕，但血便和黏液便不常見。嚴(yán)重者還伴有大便失禁，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。多數(shù)患者的臨床癥狀反復(fù)出現(xiàn)，有自限性。有些表現(xiàn)與腸易激綜合癥(IBS)相似，即符合IBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，僅活檢證實(shí)為MC。IBS的臨床癥狀標(biāo)準(zhǔn)不足以排除MC，許多患者被忽略或誤診為IBS而沒有進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查及合理治療。因此，有必要提高胃腸病醫(yī)師、內(nèi)鏡醫(yī)師、病理學(xué)醫(yī)師和全科醫(yī)師對MC的意識，這對早期診斷MC有重要意義。

MC患者常伴有關(guān)節(jié)痛和其他自身免疫性疾病。一些患者ESR升高或抗核抗體和其他自身免疫標(biāo)志物陽性。MC與乳糜瀉的關(guān)系有重要的臨床意義。33%乳糜瀉患者的結(jié)腸黏膜組織病理表現(xiàn)與MC一致。在大宗隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，4.3%乳糜瀉患者為MC是不伴有乳糜瀉患者發(fā)病率的72倍[17]。因此，MC在乳糜瀉患者更常見。對于嚴(yán)格的無麩質(zhì)飲食仍有持續(xù)性腹瀉應(yīng)考慮MC診斷，而對于難治性腹瀉且伴有顯著體質(zhì)量減輕，脂肪瀉或不能解釋原因的缺鐵性貧血者則應(yīng)考慮乳糜瀉的診斷。

四、診斷及鑒別診斷

MC的診斷主要依賴于內(nèi)鏡檢查及病理活檢。內(nèi)鏡下肉眼觀察結(jié)腸黏膜正常，或僅表現(xiàn)為紅斑、水腫。病理組織學(xué)檢查主要特征是腸上皮下及固有層內(nèi)CD8+淋巴細(xì)胞浸潤，伴有/無黏膜輕度結(jié)構(gòu)的破壞。其中CC是指連續(xù)的上皮下膠原層異常增厚>10 μm(正常為3～7 μm)，采用蘇木精—伊紅染色陽性；LC是指表面上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)目的增加，診斷標(biāo)準(zhǔn)>20個IELs/100個上皮細(xì)胞[18]。

MC的診斷還需要與引起慢性腹瀉的其他原因相鑒別，其中具有臨床鑒別診斷價值的疾病是IBS 和IBD早期(見表1)。據(jù)報(bào)道11%～33%的MC患者最初被診斷為IBS，56%的MC患者臨床表現(xiàn)符合羅馬 III診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此以癥狀為基礎(chǔ)IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)不足以排除MC[19-20]。MC的診斷主要依賴于病理組織學(xué)檢查。對于難治性慢性腹瀉患者，臨床醫(yī)師需要知會病理科醫(yī)師，活檢需要獲取足量、多部位樣本，目前認(rèn)為橫結(jié)腸和左半結(jié)腸活檢診斷價值更大。此外，MC常伴發(fā)其他自身免疫性疾病或在發(fā)病前有數(shù)周或數(shù)月的用藥史。夜間腹瀉、體質(zhì)量減輕和大便鈣衛(wèi)蛋白陽性也有助于MC與IBS的鑒別。由于MC與IBS的治療方法不同，臨床上兩者鑒別很重要。

研究發(fā)現(xiàn)部分MC可伴有急性隱窩炎和上皮細(xì)胞損傷或脫落，這與IBD早期腸黏膜病理改變難以鑒別，也說明MC和IBD 間有聯(lián)系。少數(shù)報(bào)道MC最后發(fā)展為IBD，但是尚需等待大宗病例觀察研究驗(yàn)證。

表1 MC和IBS 、IBD早期各自臨床特征及鑒別診斷

五、治 療

MC的治療首先是要停止一切可疑引起的藥物，CC 和LC兩種類型的治療原則相同，依據(jù)患者的臨床癥狀輕重程度選擇治療方法，目的是使患者癥狀緩解和提高生活質(zhì)量(見圖1)。

輕型腹瀉可以選擇非特異性止瀉藥物如洛哌丁胺(易蒙停)和苯乙哌啶/阿托品。如果無效或?qū)τ谥卸雀篂a患者，可以選用次水楊酸鉍2～3片(262 mg)/次，每天3～4次，療程2～4周。而對于止瀉藥無反應(yīng)者，則可以選用5-氨基水楊酸制劑如美沙拉嗪。一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)美沙拉嗪2.4 g/d持續(xù)用6個月，CC和LC的緩解率分別是73%和85%[21]。由于該研究缺乏安慰劑對照觀察，美沙拉嗪在MC治療中的價值尚需進(jìn)一步驗(yàn)證確定。此外，研究還發(fā)現(xiàn)膽汁酸吸附劑消膽胺對于BAM患者或無BAM患者均獲得良好的療效。在一項(xiàng)隨機(jī)開放研究中，消膽胺4 g/d聯(lián)合美沙拉嗪持續(xù)服用6個月可以使CC的緩解率由73%增加到100%，LC緩解率沒有改變[21]。

經(jīng)過上述處理無效或腹瀉癥狀嚴(yán)重患者，則可服用激素治療，選擇最常見的布地奈德，多項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)證實(shí)布地奈德9 mg/d對CC治療是有效的[22-24]。布地奈德起效快，并能持續(xù)提高患者生活質(zhì)量。最近歐洲多中心試驗(yàn)表明布地奈德不僅能減少大便次數(shù)，而且能改善大便性狀及緩解腹痛。布地奈德停藥后，高達(dá)80%患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中大多數(shù)患需要再次用藥[24-25]。所以必須減緩?fù)Ｋ幓蜷L期服用維持量治療。潑尼松龍可以替代布地奈德，除不良反應(yīng)外也有一定的療效。不過最近一個對皮質(zhì)類固醇在MC的應(yīng)用的薈萃分析證實(shí)潑尼松龍療效較布地奈德差[26]。

硫唑嘌呤適應(yīng)于對皮質(zhì)類固醇抵抗的患者，其它可選擇的免疫抑制劑，如氨甲喋呤、6-巰基嘌呤等。這些藥物不良反應(yīng)較大，長期應(yīng)用需要監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。近年來隨著生物制劑發(fā)現(xiàn)及在臨床上廣泛應(yīng)用，已有研究表明抗TNF藥物制劑(英夫利昔單抗)對重癥CC患者治療有效。認(rèn)為抗TNF藥物制劑可作為避免手術(shù)的“救援藥物”。

藥物治療無效的難治性MC患者最后考慮手術(shù)治療?；啬c造口術(shù)和全結(jié)腸切除術(shù)國外已有成功報(bào)道[27]。

圖1 MC的治療流程圖[1]

六、展 望

MC的診斷應(yīng)該屬于臨床綜合征的范疇，包括目前報(bào)道漸多的嗜酸性粒細(xì)胞腸炎和肥大細(xì)胞性腸炎也應(yīng)歸屬于MC。肥大細(xì)胞性腸炎需要組織學(xué)檢查和特殊染色檢查。如今隨著新技術(shù)新方法的應(yīng)用及人類對疾病認(rèn)識的進(jìn)一步深入，將來會有更多類型的顯微鏡下的結(jié)腸炎或慢性腹瀉的原因被查出。最近報(bào)道腔內(nèi)細(xì)胞學(xué)內(nèi)鏡和共聚焦顯微內(nèi)鏡在可疑胃腸道疾病檢查中應(yīng)用，能夠?qū)颊哌x擇定位活檢，結(jié)合內(nèi)鏡下染色，目標(biāo)準(zhǔn)確，診斷陽性率高。只是新技術(shù)方法診斷的特異度和敏感度需要再評價。

[1] Pardi DS, Kelly CP.Microscopic colitis. Gastroenterology，2011，140:1155-1165.

[2] Yen EF, Pardi DS.Review article: Microscopic colitis--lymphocytic, collagenous and 'mast cell' colitis. Aliment Pharmacol Ther，2011，34:21-32.

[3] Keszthelyi D, Penders J, Masclee AA, et al.Is microscopic colitis a drug-induced disease? J Clin Gastroenterol，2012，46:811-822.

[4] Bj?rnbak C, Engel PJ, Nielsen PL, et al.Microscopic colitis: clinical findings, topography and persistence of histopathological subgroups. Aliment Pharmacol Ther，2011，34:1225-1234.

[5] Fernández-Baares F, Salas A, Esteve M, et al.Evolution of the incidence of collagenous colitis and lymphocytic colitis in Terrassa, Spain: a population-based study. Inflamm Bowel Dis，2011，17:1015-1020.

[6] Guagnozzi D, Lucendo AJ, Angueira-Lapea T, et al.Prevalence and incidence of microscopic colitis in patients with diarrhoea of unknown aetiology in a region in central Spain. Dig Liver Dis，2012，44:384-388.

[7] Th?rn M, Sj?berg D, Ekbom A, et al.Microscopic colitis in Uppsala health region, a population-based prospective study 2005-2009. Scand J Gastroenterol，2013，48:825-830.

[8] Stewart M, Andrews CN, Urbanski S, et al.The association of coeliac disease and microscopic colitis: a large population-based study. Aliment Pharmacol Ther，2011，33:1340-1349.

[9] Pardi DS.Miscellaneous colitides. Curr Opin Gastroenterol，2012，28:76-81.

[10] Capurso G, Marignani M, Attilia F, et al.Lansoprazole-induced microscopic colitis: an increasing problem? Results of a prospecive case-series and systematic review of the literature. Dig Liver Dis，2011，43:380-385.

[11] Waschke KA, Marcus VA, Bitton A.The atypical colitides. Gastroenterol Clin North Am，2002，31:293-305.

[12] Yagi K, Nakamura A, Sekine A, et al.Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated colitis with a histology of collagenous colitis. Endoscopy，2001，33:629-632.

[13] Fine KD, Do K, Schulte K, et al.High prevalence of celiac sprue-like HLA-DQ genes and enteropathy in patients with the microscopic colitis syndrome. Am J Gastroenterol，2000，95:1974-1982.

[14] Madisch A, Hellmig S, Schreiber S, et al.Allelic variation of the matrix metalloproteinase-9 gene is associated with collagenous colitis. Inflamm Bowel Dis，2011，17:2295-2298.

[15] Yen EF, Pokhrel B, Du H, et al.Current and past cigarette smoking significantly increase risk for microscopic colitis. Inflamm Bowel Dis，2012，18:1835-1841.

[16] Bohr J, Tysk C, Eriksson S, et al.Collagenous colitis: a retrospective study of clinical presentation and treatment in 163 patients. Gut，1996，39:846-851.

[17] Green PH, Yang J, Cheng J, et al.An association between microscopic colitis and celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7:1210-1216.

[18] Corti-Hoekstra ER, van den Brande JM, Peppelenbosch MP.Report from the Falk Workshop on Microscopic Colitis: creating awareness for an underappreciated disease. Gastroenterology，2012，143:e1-3.

[19] Abboud R, Pardi DS, Tremaine WJ, et al.Symptomatic overlap between microscopic colitis and irritable bowel syndrome: a prospective study. Inflamm Bowel Dis，2013，19:550-553.

[20] 羅馬委員會. 功能性胃腸病的羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn). 現(xiàn)代消化及介入診療，2007，12:137-140.

[21] Calabrese C, Fabbri A, Areni A, et al.Mesalazine with or without cholestyramine in the treatment of microscopic colitis: randomized controlled trial. J Gastroenterol Hepatol，2007，22:809-814.

[22] Baert F, Schmit A, D'Haens G, et al.Budesonide in collagenous colitis: a double-blind placebo-controlled trial with histologic follow-up. Gastroenterology，2002，122:20-25.

[23] Miehlke S, Heymer P, Bethke B, et al.Budesonide treatment for collagenous colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Gastroenterology，2002，123:978-984.

[24] Bonderup OK, Hansen JB, Birket-Smith L, et al.Budesonide treatment of collagenous colitis: a randomised, double blind, placebo controlled trial with morphometric analysis. Gut，2003，52:248-251.

[25] Miehlke S, Madisch A, Voss C, et al.Long-term follow-up of collagenous colitis after induction of clinical remission with budesonide. Aliment Pharmacol Ther，2005，22:1115-1159.

[26] Stewart MJ, Seow CH, Storr MA.Prednisolone and budesonide for short- and long-term treatment of microscopic colitis: systematic review andmeta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol，2011，9:881-890.

[27] J?rnerot G, Tysk C, Bohr J, et al.Collagenous colitis and fecal stream diversion. Gastroenterology，1995，109:449-455.