用氧及臨床合并癥與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的關(guān)系探討

張新利 劉海燕 袁瑩瑩 郭芳 袁艷冰

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)主要見于早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量兒，是一種多因素誘導(dǎo)的可致盲的血管增殖性視網(wǎng)膜疾病,不僅累及患兒視力，亦會對其遠(yuǎn)期運(yùn)動、認(rèn)知甚至心理發(fā)育造成影響[1]。近幾十年來，我國新生兒醫(yī)學(xué)發(fā)展迅速，各級醫(yī)院紛紛建立新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)，早產(chǎn)兒存活率較以前明顯提高，ROP發(fā)病率也呈增高趨勢[2]。目前多項(xiàng)盲校調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，ROP已成為我國致盲的主要因素[3]。本研究收集我院NICU早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜相關(guān)資料，結(jié)合新生兒氧療及臨床合并癥情況，對早產(chǎn)兒ROP的相關(guān)因素做一總結(jié)、分析。

對象與方法

一、研究對象

選擇2011年7月至2013年10月出生1 h內(nèi)入住我院NICU的胎齡28～36周、臨床資料完整的早產(chǎn)兒236例為研究對象，所有患兒于住院期間完成眼底篩查以排除ROP。其中男145例，女91例；出生胎齡(32.6±2.4)周；出生體質(zhì)量(1 954±521)g；剖宮產(chǎn)147例，自然分娩89例；單胎182例，雙胎(多胎)54例；排除出生前后有窒息、先天畸形、先天性遺傳代謝病的患兒。根據(jù)出生后是否需要氧療(時間≥7 d，根據(jù)患兒病情的需要，采用氧療及呼吸支持的方式包括：低流量吸氧、鼻塞式持續(xù)氣道正壓給氧、機(jī)械通氣)分為氧療組(135例)與非氧療組(101例)，再根據(jù)胎齡將此兩組分為28～30(周)組、31～33(周)組、34～36(周)組，共分為6小組。

二、方 法

1.眼底檢查方法

患兒生后4～6周或矯正胎齡32周開始定期行眼底檢查。檢查前1 h禁食液體類食物，檢查時間與喂養(yǎng)時間有一定間隔。予口服蔗糖水聯(lián)合非營養(yǎng)性吸吮安撫患兒。檢查時均有新生兒科醫(yī)師在場，嚴(yán)密觀察患兒的全身狀況，必要時監(jiān)測心率、呼吸和血氧飽和度。予0.5%復(fù)方托吡卡胺滴眼液(多美麗)滴眼，間隔10～15 min滴1次，共3次，瞳孔沒有散大者可增加滴眼次數(shù)。瞳孔散大后用小兒開瞼器開瞼，予0.5%鹽酸丙美卡因滴眼液(愛爾凱因)行表面麻醉，用雙目間接檢眼鏡結(jié)合20 D透鏡在暗室內(nèi)檢查眼底。必要時使用鞏膜壓迫器進(jìn)行檢查。先檢查右眼，后左眼。檢查后予0.3%妥布霉素滴眼液(托百士)滴眼預(yù)防結(jié)膜炎，3次/日，共滴2 d。

2.ROP視網(wǎng)膜分區(qū)及ROP病變分期、分型

分區(qū)、分期及分型標(biāo)準(zhǔn)參照ROP國際分類法(ICROP)[4]。分區(qū)：將視網(wǎng)膜分為3區(qū)，1區(qū)以視盤為中心，以視盤中心到黃斑中心凹距離的2倍為半徑畫圓；2區(qū)以視盤為中心，以視盤中心到鼻側(cè)鋸齒緣為半徑畫圓；2區(qū)以外剩余的部位為3區(qū)。病變分期：1期為眼底視網(wǎng)膜顳側(cè)周邊有血管區(qū)與無血管區(qū)之間出現(xiàn)分界線；2期為分界線增寬增多，呈嵴狀隆起；3期為視網(wǎng)膜新生血管長入嵴中，使嵴隆起更加顯著，且呈紅色；4a期為視網(wǎng)膜部分脫離，未累及黃斑；4b期為視網(wǎng)膜部分脫離，累及黃斑；5期為完全性視網(wǎng)膜脫離。附加病變：是指后極部視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張、迂曲。閾值前病變1型：包括1區(qū)合并任何附加病變，或不伴附加病變的3期病變；或2區(qū)合并附加病變的2、3期病變。閾值前病變2型：1區(qū)的1或2期病變不伴附加病變；2區(qū)的3期病變不伴附加病變。閾值病變：包括1區(qū)和2區(qū)的3期加附加病變、相鄰病變連續(xù)達(dá)5個鐘點(diǎn)，或累積達(dá)8個鐘點(diǎn)。

3.隨訪治療

本研究中未達(dá)到閾值前病變患兒每2周隨訪1次；閾值前病變或視網(wǎng)膜血管化局限在1區(qū)，則每周隨訪1次，直至視網(wǎng)膜完全血管化(鼻側(cè)已達(dá)鋸齒緣，顳側(cè)距鋸齒緣1個視盤直徑)或病變的最終結(jié)果(病變退化)；出現(xiàn)閾值病變或發(fā)展較快的閾值前病變1型的患兒，盡可能在72 h內(nèi)行激光光凝治療，防止ROP進(jìn)行性發(fā)展。對于未發(fā)生ROP的患兒，矯正胎齡45周，即終止隨訪。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、不同胎齡氧療組和非氧療組ROP發(fā)生情況比較

在受檢的236例(742只眼)中共篩查出ROP 30例(12.7%)。其中男21例、女9例，出生孕周28～33周，出生體質(zhì)量799～1 800 g，單胎21例(11.5%)、雙胎9例(16.7%)。患兒均為雙眼患病，其中1期ROP患兒最多，有20例(40只眼)；2期8例(18只眼)；3期2例(4只眼)，伴附加病變共14例(28只眼)；未見4期和5期病變及閾值病變的患兒。30例患兒中7例(14只眼)達(dá)到閾值前病變1型需行激光光凝治療，轉(zhuǎn)至廣州市婦女兒童醫(yī)療中心眼科進(jìn)行治療。其余病變較輕的23例ROP患兒均隨訪至病變退化、視網(wǎng)膜完全血管化，見表1。

表1 不同胎齡氧療組和非氧療組ROP發(fā)病情況比較 例(%)

二、氧療組與非氧療組ROP病變比較

兩組的附加病變均為后極部視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張、迂曲，未見虹膜血管擴(kuò)張、瞳孔強(qiáng)直、玻璃體混濁，經(jīng)過隨訪后，附加病變均消退。氧療組閾值前病變率較非氧療組高(P<0.01),見表2。

表2氧療組與非氧療組ROP病變情況比較例(%)

組 別ROP閾值前病變附加病變氧療組(135例)23(17.0)15 (11.1)9(6.7)未氧療組(101例)7(6.9)2 (2.0)6(5.9)合計(236例)30(12.7)17(7.2)15(6.4)χ2值5.3187.2060.051P值0.0210.0070.821

三、正常眼底組與ROP組臨床合并癥和治療因素的比較

兩組間合并癥比較，其中患敗血癥、顱內(nèi)出血的百分率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，患RDS、使用固爾蘇、呼吸暫停的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；兩組間早產(chǎn)兒治療因素比較，輸血的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，禁食>7 d無統(tǒng)計學(xué)意義,見表3。

表3 正常眼底組與ROP組臨床合并癥及治療因素比較 例(%)

四、早產(chǎn)兒其他眼底病變情況

236例新生兒(472只眼)中，視網(wǎng)膜滲出18例(7.6%)，視網(wǎng)膜出血(局部有Roth斑)15例(6.4%)，經(jīng)過隨診這些眼底病變均消退。

討 論

本研究胎齡28～30周的早產(chǎn)兒氧療組ROP的發(fā)病率高于非氧療組，且比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有研究顯示ROP發(fā)病的根本原因是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜未發(fā)育成熟。正常足月兒視網(wǎng)膜血管發(fā)育非常完善，完全血管化。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管發(fā)育不完善，存在無血管區(qū)，而且胎齡越小，視網(wǎng)膜無血管區(qū)越大。大片無血管區(qū)視網(wǎng)膜處于缺氧狀態(tài)，缺氧的視網(wǎng)膜會產(chǎn)生血管生長因子，從而刺激新生血管生長。另外臨床上胎齡28～30周的早產(chǎn)兒RDS發(fā)病率較高，常常需接受機(jī)械通氣、持續(xù)氣道正壓通氣治療，根據(jù)血?dú)夥治稣{(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)，可引起氧分壓的波動，低氧血癥和高氧血癥均可誘發(fā)視網(wǎng)膜血管增生性改變，有研究顯示長時間高濃度吸氧與ROP的發(fā)生率有明顯的正相關(guān)[1]。早產(chǎn)兒各臟器抗氧化酶相對缺乏，加上視網(wǎng)膜細(xì)胞富含多不飽和脂肪酸，使之易受到氧自由基的攻擊而發(fā)生脂質(zhì)過氧化損傷。ROP形成的初始階段發(fā)生于出生30～32周左右，此階段氧氣的吸入可誘發(fā)ROP的形成。氧氣吸入抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而抑制血管的正常生長。早產(chǎn)兒出生后4周內(nèi)氧氣的吸入可增加ROP的發(fā)生。但另有研究顯示低流量合理的氧療并不增加ROP的發(fā)病率[5]。

本研究中，在相同氧療條件下，31～33周和34～36周患兒ROP的發(fā)病率低于胎齡28～30周組，提示小胎齡是ROP的危險因素。ROP發(fā)病的根本原因是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜未發(fā)育成熟，與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)直接相關(guān)，一般來講胎齡越小的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜發(fā)育越不成熟，因此ROP的發(fā)病率也越高。本研究中不吸氧組也出現(xiàn)ROP，提示吸氧不一定是發(fā)生ROP的必然因素，或許與基因易感性相關(guān)[6]。

雖然氧療不是引發(fā)ROP的必然因素，但是國內(nèi)外專家學(xué)者大量研究證實(shí)氧療對ROP的形成起著至關(guān)重要的作用[7-8]。國外學(xué)者認(rèn)為，新生兒出生的早期以及隨后的幾個星期里，在氧療過程中出現(xiàn)高氧血癥是危險的，因其可誘導(dǎo)新生血管形成，因此建議監(jiān)測血氧飽和度和氧分壓，使新生兒早期血液處于較低的氧含量狀態(tài)，氧分壓維持在50～70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa) 即可[9-10]。

本研究附加病變的患兒均表現(xiàn)為后極部視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張、迂曲，我院眼科ROP篩查的醫(yī)師非常重視，隔一日即復(fù)查，直到患兒后極部視網(wǎng)膜血管正常，主要是為了預(yù)防急進(jìn)性后極部ROP(AP-ROP)，此病發(fā)展迅速，如果不治療，數(shù)周內(nèi)就會發(fā)展至全視網(wǎng)膜脫離[11]。

本研究顯示新生兒敗血癥是ROP的危險因素，國外學(xué)者研究顯示早發(fā)和晚發(fā)敗血癥均會增加ROP的發(fā)病率，血循環(huán)中的感染和炎癥產(chǎn)物可直接損傷發(fā)育中的視網(wǎng)膜，此外炎癥和氧化應(yīng)激可增加與氧療相關(guān)的ROP的發(fā)病率，因此預(yù)防感染顯得非常重要[12]。

本研究顯示輸血和顱內(nèi)出血是ROP的危險因素，與其他學(xué)者研究結(jié)果一致[13-14]。因輸血時會造成血壓和血氧的波動，反復(fù)的血氧和血壓波動可能是ROP發(fā)生和發(fā)展的重要因素，還可能因?yàn)槌扇伺c新生兒血紅蛋白氧解離曲線不同，相同的血氧飽和度時，成人的血紅蛋白供給新生兒視網(wǎng)膜更多的氧氣，因此要嚴(yán)格按照早產(chǎn)兒的輸血指征進(jìn)行輸血，不主張對紅細(xì)胞壓積低但無臨床癥狀的患兒輕易進(jìn)行輸血。

本研究中ROP患兒與正常眼底組患兒比較，患RDS、使用固爾蘇比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能是隨著近年來圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，產(chǎn)前地塞米松的常規(guī)應(yīng)用，產(chǎn)后固爾蘇早期預(yù)防性應(yīng)用，減少了機(jī)械通氣的使用，避免血氧分壓的波動，而且減少了呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、肺出血等并發(fā)癥的發(fā)生，從而也減少了ROP的發(fā)病率。

在呼吸暫停和禁食超過7 d的患兒中，ROP患兒與正常眼底組患兒比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明呼吸暫停和禁食超過7 d對ROP的發(fā)生影響不大，但本研究病例數(shù)較少，需進(jìn)一步分析比較治療中的相關(guān)因素。最近國外學(xué)者通過對ROP的病理生理學(xué)研究得出血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在ROP的發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用的結(jié)論，因此提出VEGF抑制劑治療的可行性[15]。

綜上所述，由于ROP可由多因素誘導(dǎo)，因此多種預(yù)防策略可以實(shí)施，如產(chǎn)科醫(yī)師做好產(chǎn)前檢查及咨詢，預(yù)防出現(xiàn)極低出生體質(zhì)量兒和超低出生體質(zhì)量兒。國外研究顯示予極低出生體質(zhì)量兒母乳喂養(yǎng)可以有效預(yù)防ROP的發(fā)生[16]。另外，減少新生兒敗血癥的發(fā)病率，由有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師按時做早產(chǎn)兒眼底篩查也尤為重要，這可使在治療窗內(nèi)的患兒及時得到治療，防止發(fā)生不良后果。

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