青娥丸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(腎虛血瘀證)的臨床研究*

李 萍 沈 霖 楊艷萍 帥 波 鄒小娟 柯 暉

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，武漢 430065 2華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，武漢 430022

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)作為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的常見類型之一，其高發(fā)病率已經(jīng)嚴(yán)重困擾中老年絕經(jīng)女性的健康。西醫(yī)防治PMOP的藥物主要有二膦酸鹽、降鈣素、雌激素、異黃酮衍生物、德諾蘇單抗，但都有一定的毒副作用和不良反應(yīng)[1-2]。近10余年來，中藥處方及中成藥在PMOP的應(yīng)用也取得一定臨床效果，其中青娥丸作為傳統(tǒng)補腎壯骨的良方，不論是以之作為中藥處方加減還是使用其成藥制劑均有較好臨床療效[3]。為進一步探討青娥丸治療PMOP的臨床療效，特研究并報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

搜集2013年8月—2013年11月華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院骨質(zhì)疏松癥專病綜合門診收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者72例，隨機分為A、B、C組，每組24例。A組為鈣劑對照組，平均年齡(58.08±3.67)歲；B組為青娥丸低劑量組，平均年齡(59.33±4.05)歲；C組為青娥丸高劑量組，平均年齡(58.57±3.93)歲。3組在人口學(xué)特征(如年齡、絕經(jīng)年齡、身高等)、生命體征(如心率、血壓等)、體重、體重指數(shù)以及療效指標(biāo)的基線值等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PMOP診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考WHO標(biāo)準(zhǔn)，用雙能X線骨密度儀(DEXA)測定骨密度(BMD)，T值≤-2.5 SD[3]；絕經(jīng)時間2年以上，且年齡≤70歲；患者知情自愿，能接受治療并能完成本研究者。

1.2.2 中醫(yī)腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]制訂癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①全身骨痛或腰膝酸痛；②胸腰部椎體叩擊痛；③全身酸軟。次癥：①下肢痿軟；②心煩失眠；③耳鳴耳聾；④肢體麻木；⑤肌膚甲錯；⑥舌脈：舌暗紅或淡紫或見瘀點，脈沉澀或澀弱。具備主癥3項，以及次癥中①、②、③中的1項以上，以及④、⑤中的1項以上，結(jié)合舌脈，即為骨質(zhì)疏松癥腎虛血瘀證候。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者；合并糖尿病、風(fēng)濕、類風(fēng)濕、原發(fā)性甲亢等影響骨代謝疾病的患者；合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變或嚴(yán)重肝腎功能不全者；近6個月使用過對骨代謝有影響的藥物者；近3個月使用過雌激素者；近期有骨折者；不能完成本研究方案者。

1.4 藥物制備與方法

1.4.1 青娥丸的制備 補骨脂160 g(酒浸，炒)，杜仲80 g(去皮，姜汁浸，炒)，胡桃(去皮、膜)60個，上為細(xì)末，蒜(熬膏)60 g，蒜膏為丸。藥物在華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院中藥房加工制作。中藥飲片均購自湖北省中藥材公司。對照組制作青娥丸模擬劑，并采用與青娥丸一致的劑型、外觀及規(guī)格。

1.4.2 給藥方法 3組均以鈣爾奇D為基礎(chǔ)治療，600 mg/次，1次/d，口服。B組與C組在此基礎(chǔ)上加用青娥丸口服，B組6 g/次，3次/日；C組12 g/次，3次/日。3組均治療24周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 疼痛VAS評分 采用疼痛10 CM水平視力對照表(VAS)，讓患者進行自我評價。入組時作基線評定，分別于治療8、16、24周后再次評定。

1.5.2 中醫(yī)臨床癥狀療效判定 依據(jù)腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)，將主癥以及次癥分為無、輕、中、重級，依次計分為0、1、2、3分。疼痛等癥狀基本消失，癥狀積分下降≥2/3為顯效；癥狀好轉(zhuǎn)，癥狀積分下降≥1/3并<2/3為有效；癥狀無好轉(zhuǎn)，癥狀積分下降<1/3為無效。入組時作基線評分，治療24周后再次評分并轉(zhuǎn)化，記錄各組顯效、有效、無效例數(shù)。

1.5.3 骨代謝標(biāo)志物 采用電化學(xué)發(fā)光法[5]，檢測各組Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PⅠNP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)、血清骨鈣素(BGP)、25-羥維生素D3。入組時作基線檢測，治療24周后再次檢測。

1.5.4 BMD測定 采用雙能X線骨密度儀(GE Lunar，Madison，WI，USA)對腰椎L2～L4、股骨頸、大粗隆、Ward’s三角進行測量，腰椎L2～L4取均值，以上測量值均轉(zhuǎn)化為T值。入組時作基線測定，治療24周后再次測定。

1.5.5 安全性指標(biāo)檢測及不良事件 治療期間每8周于本院檢驗科檢測血常規(guī)、尿常規(guī)以及肝腎功能，于心電圖室檢測心電圖，另隨時記錄患者所發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后不同時間疼痛VAS評分變化比較

3組治療前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后C組即能有效緩解疼痛癥狀(P<0.05)，B組為16周(P<0.05)，而A組則無明顯緩解疼痛(P>0.05)；自16周開始，C組緩解疼痛的效果就明顯優(yōu)于A組(P<0.01)，24周時B組緩解疼痛的效果也優(yōu)于A組(P<0.01)。見表1。

表1 各組治療不同時間骨痛評分比較(n=24，分，

2.2 各組治療后中醫(yī)臨床療效比較

治療24周后，A組與B組各脫落1例，C組脫落2例；經(jīng)Ridit分析，B組與C組癥狀改善情況明顯優(yōu)于A組(P<0.01)，B組與C組間比較，C組效果顯著優(yōu)于B組(P<0.05)。見表2。

表2 各組臨床療效比較(例，%)

2.3 各組治療前后骨代謝標(biāo)志物變化情況

3組治療前在各項目差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。C組經(jīng)24周治療后，各項指標(biāo)都有較明顯的下降(P<0.05)，B組僅在β-CTX的指標(biāo)中有較好的治療效果(P<0.05)。B組與C組相比較，雖然C組的相關(guān)數(shù)值較B組更理想，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。A組各項指標(biāo)在治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 各組治療前后BMD T值變化比較

以轉(zhuǎn)化后的T值進行統(tǒng)計分析。3組患者各部位T值均不相同，腰椎L2～L4以及Ward’s三角的T值最低，大粗隆的T值最高。治療前3組各部位的BMD均無明顯差異(P>0.05)。治療24周后，B組、C組能有效提高各部位的BMD(P<0.05，P<0.01)，其中C組對股骨頸及Ward’s三角的作用尤為顯著(P<0.01)。A組各部位的BMD在治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)(P>0.05)。見表4。

表3 各組骨代謝標(biāo)志物變化比較

表4 各組BMD T值變化比較

2.5 不良反應(yīng)事件記錄

治療期間，3組患者均未出現(xiàn)明顯實驗室指標(biāo)異常或心電圖異常情況。B組有1例發(fā)生口干癥狀，囑增加飲水后緩解；C組在治療初期有2例發(fā)生便秘，以五仁潤腸丸口服后緩解。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，骨質(zhì)疏松癥屬于中醫(yī)“腰痛”、“骨痿”、“骨痹”等范疇。對于PMOP患者而言，其病機多為腎虛血瘀，腎虛為本，血瘀為標(biāo)。《內(nèi)經(jīng)》言：“陽化氣，陰成形”，腎藏全身陰精、精微物質(zhì)而筑骨構(gòu)形。絕經(jīng)后女性“天癸竭，地道不通”，是為陰精虧虛之象，陰精既虧，時日遷延則耗損精髓，髓?？仗??！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗费裕骸胺碴庩栔?，陽密乃固”，又言：“陽強不能密，陰氣乃絕”，前一句指出了人之陰陽平衡充盈，需要陽氣固密的重要性，后者從陽亢的病理角度指出陽不能密的后果，即“陰氣乃絕”。絕經(jīng)后女性若腎陽虛衰，則陽虛氣化無力，固護無權(quán)，會出現(xiàn)“陽虛不能密”之象，從而導(dǎo)致其機體“陰”的流失。人之“陰”因這兩方面的原因會耗損、流失、衰竭，繼而導(dǎo)致“不榮則痛”，出現(xiàn)“骨痛”之癥、“骨痿”之病。另一方面，腎之陽氣不足，則血行無力，血脈不溫，脈寒流緩而瘀；腎之陰精不足，則精津虧少，血少而稠，血流黏滯而瘀。血瘀氣不行會“不通則痛”，流通不暢供養(yǎng)不足會加劇“不榮則痛”。

因此針對本病本證，應(yīng)該以補腎為主，兼以活血化瘀。青娥丸自古以來即為治療腎虛腰痛的名方，由補骨脂、杜仲、胡桃仁、大蒜組方而成。補骨脂辛溫，功能溫腎壯陽，固精納氣；胡桃仁甘溫，能補能固能溫、能通潤血脈；二者相合其效更著，故《本草綱目》言補骨脂：“得胡桃、胡麻良”；杜仲性甘溫，入肝腎經(jīng)，能補肝腎強筋骨；大蒜辛溫走竄，宣通祛寒，行滯通絡(luò)，《日華子本草》說大蒜：“健脾，治腎氣”。青娥丸原方以大蒜蒸熟糊丸，一益脾胃一引諸藥。四藥合用，共達內(nèi)充腎氣，調(diào)達氣血之功。本研究顯示，高劑量青娥丸組(C組)能有效且快速地緩解患者疼痛癥狀和其他臨床癥狀，其作用效果明顯優(yōu)于鈣劑對照A組和低劑量青娥丸組(B組)，此結(jié)果某種程度上證實了本病中醫(yī)辨證論治思路的正確性。

近年來的研究[2]證實，PMOP患者是由于雌激素減少所致。然而單純的補充雌激素雖然能抑制骨吸收，減少骨丟失，有效防治骨質(zhì)疏松癥，但其不良反應(yīng)及毒副作用不容忽視。補骨脂的雌激素樣作用以及青娥丸的雌激素樣作用在較多文獻中得到證實[6-8]，在本研究中，B組和C組均能增加患者BMD(P<0.05，或P<0.01)，改善患者骨質(zhì)疏松癥狀，且C組中各骨代謝標(biāo)志物都有明顯降低(P<0.05)，B組中僅有骨吸收標(biāo)志物β-CTX有顯著降低，與同類文獻相似[3，9]。有學(xué)者[10]認(rèn)為，雌激素在中醫(yī)學(xué)范疇中具有“陰”的屬性，雄激素具有“陽”的屬性。青娥丸具有補益腎之陽氣的功效，也應(yīng)該具有提高雄激素的作用。而雄激素除通過芳香化作用轉(zhuǎn)化為雌激素在骨代謝中發(fā)揮作用外[11]，還能直接抑制破骨細(xì)胞吸收活性[12]。因此，考慮B組中低劑量青娥丸是否輕度提升雄激素而發(fā)揮作用，從而降低β-CTX，當(dāng)然此假設(shè)還需進一步研究證實。另外，青娥丸對患者血瘀病機下微循環(huán)、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的影響，尚需要更多的實驗與臨床研究。本研究中不良反應(yīng)輕微，也說明青娥丸具有較好的安全性。

綜上所述，青娥丸的功效為“補益腎氣，活血化瘀”，通過發(fā)揮雌激素樣作用，或者還有雄激素樣作用，能明顯改善腎虛血瘀證PMOP患者局部疼痛等臨床癥狀，有效提高患者BMD，降低患者骨代謝標(biāo)志物，并且其效果跟用藥劑量呈正相關(guān)。

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