清濁祛毒丸治療下尿路癥狀專家共識

江蘇省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會泌尿外科專業(yè)委員會

下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)包括儲尿期、排尿期與排尿末癥狀,如尿頻、尿急、夜尿增多、尿等待、排尿無力、尿后滴瀝等，并非具有器官特異性。男性LUTS病因較多，比如尿路感染、慢性盆腔疼痛綜合征、良性前列腺增生癥、遠(yuǎn)端尿路結(jié)石和異物、膀胱過度活動癥(over-active bladder，OAB)、夜尿等，診療越來越強調(diào)整體化的臨床模式，診治過程更關(guān)注癥狀，而不是疾病[1]，由過去的局部治療逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檎麄€泌尿系統(tǒng)甚至全身多器官的綜合治療模式[2]。女性LUTS病因復(fù)雜，包括下尿路感染、膀胱結(jié)石、壓力性尿失禁、子宮肌瘤、內(nèi)分泌紊亂等，臨床表現(xiàn)多樣化嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量[3,4]。臨床根據(jù)不同的病情選擇相應(yīng)的治療方案，大部分患者都能從中受益，但臨床仍有部分患者無法完全解決LUTS。

“濕毒”最早出現(xiàn)在《素問·五常政大論》：“陽明在泉，濕毒不生，其味酸，其氣濕”。濕毒兼具病因和病理產(chǎn)物屬性，故濕毒致病常具反復(fù)發(fā)作，病程遷延的特點。濕毒下注下焦，表現(xiàn)為尿路感染；濕毒擴散到前列腺導(dǎo)致前列腺炎；濕毒之邪向下流注，積聚于陰道則發(fā)生陰道炎；濕毒向內(nèi)深入盆腔附件致盆腔附件發(fā)生炎癥。慢性下尿路感染是“濕熱下注、且慢性者多兼脾腎兩虛、氣滯血瘀等（久病必虛、久病必瘀）”，多采用清熱利濕通淋、行氣活血化瘀等治法。清濁祛毒丸具有清熱解毒、利濕祛濁、活血散瘀等功能，能改善LUTS。清濁祛毒丸于2002年上市，并于2017年進(jìn)入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》。為更好指導(dǎo)臨床醫(yī)生規(guī)范使用清濁祛毒丸，江蘇省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會泌尿外科專業(yè)委員會組織省內(nèi)中西醫(yī)專家共同制定本共識，包括清濁祛毒丸的組成及功效、作用機制、在LUTS中臨床應(yīng)用、臨床使用方法、推薦方案及不良反應(yīng)等。

一、組成及功效

清濁祛毒丸是由金沙藤、大血藤、蒲公英、牡丹皮、虎杖、地黃、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉、益母草、黃芪12味中藥組成。清濁祛毒丸方中金沙藤、蒲公英和虎杖可清熱除濕降濁，是治療的主效成份；大血藤和牡丹皮為佐使藥，可活血化瘀，疏通血脈，改善局部血液循環(huán)；山茱萸溫腎澀精，黃芪益氣健脾，山藥補中益氣，地黃解熱涼血，茯苓利水滲濕，澤瀉清熱利濕，益母草散瘀止痛。清濁祛毒丸具有抗炎、抗微生物、鎮(zhèn)痛、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)等功效，在改善LUTS中發(fā)揮作用。

二、作用機制

研究顯示，清濁祛毒丸復(fù)方成份通過多種機制改善下尿路癥狀：

（一）抗炎作用

激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子啟動異常的免疫反應(yīng)，并進(jìn)一步激活T細(xì)胞擴大免疫反應(yīng)，從而引起局部組織炎癥和臨床癥狀[5]。動物模型研究表明，清濁祛毒丸可降低前列腺組織內(nèi)白細(xì)胞數(shù)和升高卵磷脂小體密度，減輕大鼠前列腺炎癥[6]。

（二）抗病原微生物作用

基于宏基因組二代測序的發(fā)展，在尿道或前列腺液中發(fā)現(xiàn)越來越多的正常菌群和其他致病微生物。以往所謂的“無菌性”尿道炎或前列腺炎，可能是由多種致病微生物或菌群失調(diào)所致[7,8]。

體內(nèi)外實驗均證明，金沙藤、大血藤、蒲公英、牡丹皮、黃芪、蒲公英的提取物對多種細(xì)菌、真菌有抑菌作用[9-12]；金沙藤、大血藤和蒲公英對多種病毒復(fù)制具有抑制作用[11,12]；蒲公英、黃芪與茯苓具有抗衣原體、支原體功效[13-16]。大血藤和牡丹皮合用時，觀察到對多種細(xì)菌有協(xié)同抑菌作用[17]。

（三）鎮(zhèn)痛作用

清濁祛毒丸方中的金沙藤、大血藤和益母草具有較好的鎮(zhèn)痛作用[9,17,18]。而牡丹皮可加速藥物有效成份進(jìn)入病灶，有利于緩解局部疼痛[19]。

今年5月份開始的土耳其金融危機的出現(xiàn)和傳導(dǎo)是由于土耳其采取浮動匯率，所以美元指數(shù)上行，里拉被動貶值，導(dǎo)致大規(guī)模資本流出和經(jīng)常項目的進(jìn)一步逆差。而且土耳其一直以來都是憑借高通脹拉動經(jīng)濟，如此一來通脹進(jìn)一步被推高。嚴(yán)重的財政赤字又進(jìn)一步地加強了里拉的貶值預(yù)期，資本賬戶的融資受限導(dǎo)致債務(wù)壓力急劇增大，出現(xiàn)金融危機。另外，美國又向土耳其加倍征收鋼鋁關(guān)稅，這一舉措在土耳其長期貿(mào)易逆差的背景下，成為里拉暴跌的最后一根稻草。

（四）抗氧化作用

金沙藤成份中的槲皮素、紫云英苷、異槲皮苷和山萘酚-7-O-α-鼠李糖苷具有明顯的抗氧化活性[20]。大血藤含有的大量酚類化合物、蒲公英提取物均具有較強的抗氧化性[21,22]。

（五）免疫調(diào)節(jié)

清濁祛毒丸中的山茱萸、黃芪和山藥等均可對抗免疫抑制劑引起的小鼠免疫器官萎縮、增強巨噬細(xì)胞的吞噬能力。慢性非細(xì)菌性前列腺炎大鼠模型使用清濁祛毒丸后，IgG的含量下降、炎癥程度減輕[6]。地黃可增強淋巴細(xì)胞堿性磷酸酶的表達(dá)[23]。

（六）其他相關(guān)作用機制

下尿路中的上皮功能障礙或/和黏膜損傷可加劇下尿道的病理過程[2]。大血藤成份中綠原酸和總皂苷類可有效改善大鼠組織微循環(huán)血流量，從而降低組織粘連程度，減輕疾病嚴(yán)重程度[17]。牡丹皮可減少轉(zhuǎn)化生長因子-β1的分泌，抑制血小板衍生性生長因子和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而發(fā)揮尿路保護作用[19]。

三、清濁祛毒丸毒理學(xué)研究及臨床應(yīng)用的安全性

清濁祛毒丸的單藥成份在美國國立圖書館（PUBMED）、CNKI及萬方數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)中均未檢索到明確有毒成份。第三方檢測機構(gòu)報告，清濁祛毒丸未檢測出馬兜鈴酸[24]。基于大數(shù)據(jù)的中藥飲片腎毒性研究報告，使用澤瀉的患者腎毒性發(fā)生率為1.15%，有隨著年齡增加而上升的趨勢[25]，澤瀉的炮制方法、組方及使用量和清濁祛毒丸有明顯區(qū)別。如遇腎功能不全的患者，使用清濁祛毒丸需在醫(yī)生指導(dǎo)下服用。

經(jīng)藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR）數(shù)據(jù)檢索，目前未見報道清濁祛毒丸具有明顯的不良反應(yīng)，治療前后患者的血、尿及大便常規(guī)、心電圖、肝腎功能均未見異常[26-28]。但是在臨床使用過程中仍需觀察，重視辨證論治；如出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，應(yīng)停止使用或在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。

四、清濁祛毒丸在LUTS中的臨床應(yīng)用

（一）前列腺炎

本病屬中醫(yī)學(xué)“精濁”、“白濁”、“白淫”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病機主要為濕熱下注，臨床上出現(xiàn)尿頻、尿痛、尿道灼熱、尿不盡感、尿后余瀝、尿道滴白、腰骶疼痛、少腹疼痛、會陰疼痛等癥狀。清濁祛毒丸能夠清熱解毒、利濕去濁，活血散瘀。隨機對照臨床試驗表明，清濁祛毒丸單用或者聯(lián)合其他藥物均能有效緩解前列腺炎小便淋漓不暢、尿頻、尿急、尿道澀痛等濕熱癥狀及墜脹、盆腔疼痛等淤滯癥狀[29-31]。

（二）尿路感染

中醫(yī)學(xué)將尿路感染歸于“淋證”范疇，即指因濕熱侵襲而致，以膀胱濕熱、氣化失司為主要病機，以小便頻急、滴瀝不盡、尿道澀痛、小腹拘急、痛引腰腹為主要臨床表現(xiàn)的一類病癥?，F(xiàn)代藥理研究表明，清濁祛毒丸具有抗炎、利尿、鎮(zhèn)痛、松弛膀胱平滑肌等藥理作用，能較快消除尿頻、尿急、排尿困難和小腹拘急等癥狀[30]。一項入組160例非淋球菌性尿道炎患者（男105例，女55例）的隨機對照研究，一組為清濁祛毒丸加甲砜霉素，另一組為單用甲砜霉素，療程兩周，治療結(jié)束后一周復(fù)查，前者療效優(yōu)于后組 （有效率分別為93.75%和77.50%，P<0.01）[32]。

（三）藥源性LUTS

很多藥物會導(dǎo)致LUTS。濫用氯胺酮所致泌尿系統(tǒng)損害逐漸成為國內(nèi)外關(guān)注熱點，主要臨床表現(xiàn)為尿痛、尿急、尿頻、血尿和尿失禁等下尿路癥狀。一項入組78例濫用氯胺酮伴泌尿系統(tǒng)損壞者的隨機對照研究，一組使用清濁祛毒丸，另一組使用“頭孢呋辛鈉+地塞米松”患者，兩組三周后尿痛、尿頻、尿急和血尿等尿路刺激癥狀逐漸消失，療效相當(dāng)，但清濁祛毒丸對尿失禁和腰部酸痛的改善好于對照組（抗生素+激素）[33]。一項入組88例患者的臨床對照研究顯示，雙倍劑量的清濁祛毒丸較單倍劑量療效更好，無明顯不良反應(yīng)[34]。

五、清濁祛毒丸在LUTS中的使用方法

（一）單藥推薦用法

口服，1次8g，1天3次，1個月1療程。慢性前列腺炎和女性反復(fù)尿路感染建議連續(xù)3個療程。

（二）聯(lián)合用藥

急性尿路感染及病因復(fù)雜的慢性尿路感染，可根據(jù)臨床情況采用清濁祛毒丸聯(lián)合一種或多種藥物治療。慢性盆腔炎、尿細(xì)菌培養(yǎng)或前列腺液細(xì)菌培養(yǎng)陽性需合用抗菌素；合并下尿路梗阻癥狀，可聯(lián)合使用α受體阻滯劑。對于與中成藥的聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎。

（三）孕婦用藥

由于清熱祛毒丸中含有益母草成份，會興奮子宮平滑肌，不建議孕婦使用。

六、結(jié)語

現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，清濁祛毒丸復(fù)方成份具有抗炎、抗微生物、鎮(zhèn)痛、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)等作用，亦無明細(xì)毒副作用，且具有改善下尿路癥狀功效，值得臨床推廣。

江蘇省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會泌尿外科專業(yè)委員會

《清濁祛毒丸治療下尿路癥狀專家共識》編寫組

編委：

韓從輝 南京中醫(yī)藥大學(xué)徐州中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)院、徐州市中心醫(yī)院

王宏志 蘇州市中醫(yī)醫(yī)院

李中興 鎮(zhèn)江市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

楊建軍 江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

周廣臣 江蘇省蘇北人民醫(yī)院

祝黎潔 江南大學(xué)附屬醫(yī)院

顧 民 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

郭宏騫 南京鼓樓醫(yī)院

執(zhí)筆：

史振鐸 南京中醫(yī)藥大學(xué)徐州中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)院、徐州市中心醫(yī)院