國際脂代謝紊亂治療新進展

孟維

大量循證醫(yī)學研究已證實他汀在心血管事件預防中的有效性和重要性。他汀在冠心病一級和二級預防中的作用無可替代。貝特、煙酸類藥物對心血管終點事件的防治尚缺乏有力的循證證據(jù)。缺血性心血管病是威脅人類健康的殺手，而血脂異常是其發(fā)生、發(fā)展的主要原因[1]。大量臨床研究充分肯定了降脂治療在冠心病防治中的益處。他汀類藥物作為目前降低甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平療效最強的藥物，能有效預防心血管事件的發(fā)生，是目前循證醫(yī)學證據(jù)最多的調(diào)脂藥物，在冠心病的基礎(chǔ)治療中具有十分重要的地位。他汀類治療的受益人群涵蓋范圍廣泛，不僅包括確診為缺血性心血管病的人群，還包括女性老年人群、Ⅱ型糖尿病患者以及無血脂異常的高危人群。

1 他汀類藥物的優(yōu)勢

在心血管病的防治領(lǐng)域，他汀類藥物的重要作用無可置疑，但其并非萬能。與其他藥物相似，他汀也具有不足之處和局限性。正確認識并合理規(guī)避不足之處，對更好發(fā)揮他汀類藥物的優(yōu)勢具有積極作用。近年來，他汀不斷遭遇各種挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)既有主觀因素，也有客觀因素；既有他汀本身所固有的缺陷，也有來自其外部環(huán)境原因。與此同時，在心血管病防治受到空前重視的今天，他汀也面臨著許多新機遇。近期美國、歐盟藥品監(jiān)督管理部門先后發(fā)布了有關(guān)他汀類藥品安全性信息。警示他汀類藥品的不良反應和藥物相互作用，并修定了藥品說明書。他汀類藥物（Statins）即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（3-hydroxy-3-methylglutaryl Co-enzyme A Reductase Inhibitors，HRI）為一類臨床廣泛使用的口服降脂藥。國內(nèi)上市的他汀類產(chǎn)品包括：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀。他汀類藥品的優(yōu)勢無法替代，降脂作用也無可替代。在脂代謝異常中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低1.0 mmol/L，心血管事件下降20%。LDL-C降低2～3 mmol/L將使心血管事件風險降低40%～50%。美國科學家Mills等[2]進行的薈萃分析表明，與安慰劑相比，他汀類藥物可使全因死亡、心血管死亡、致死性心梗、非致死性心梗和卒中風險分別下降10%、20%、18%、26%和14%（均達到統(tǒng)計學顯著性差異）。Mills等[2]發(fā)現(xiàn)強化降脂可進一步降低全因死亡和心血管死亡的風險。他汀類藥物臨床使用中，獲益人群逐漸擴大，對心血管保護作用不存在性別差異[3]。他汀類藥物在降低膽固醇水平的同時，可顯著改善慢性腎?。–KD）患者的預后。在CKD患者一級預防中，他汀類藥物可使心血管復合終點事件、心源性死亡、全因死亡風險分別降低35%、27%、41%；在CKD患者二級預防中，他汀類藥物可使上述風險分別降低34%、40%和46%。

安全性被進一步證實一系列回顧性人群分析表明，他汀類藥物并不增加癌癥風險。Hackam等[4]對24萬余例患者進行的薈萃分析表明，即使是在腦血管病患者中，他汀類藥物并不增加腦出血風險。多效性表明，他汀類藥物多效性在經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）圍術(shù)期心臟保護中最明確。Patti等[3]發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)前大劑量他汀藥物治療可使圍術(shù)期心梗風險降低44%，30 d心血管不良事件風險降低44%，尤其在老年人、單只病變PCI、穩(wěn)定性心絞痛、未使用血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、急性冠脈綜合征（ACS）、C反應蛋白（CRP）水平升高患者中更明顯。最新薈萃分析表明，應用他汀可使心臟性猝死風險降低10%，非突發(fā)心臟死亡風險降低22%。Pai等發(fā)現(xiàn)，他汀可降低靜脈血栓栓塞性事件風險。Fr?hlich等發(fā)現(xiàn)，他汀治療還可顯諸降低心臟移植術(shù)后患者惡性腫瘤的發(fā)生率。

2 他汀類藥物的不足

2.1 肌肉 肌肉毒性是他汀類藥物主要副作用，也是臨床實踐中導致患者不耐受和停藥的重要原因。大劑量他汀類藥物治療的患者中10.5%有肌肉癥狀[5]。藥物劑量與肌病發(fā)生直接相關(guān)，同時強化他汀治療導致肌酸激酶（CK）嚴重升高風險顯著增加。尤其是老年人（特別是年齡≥80歲）、患多系統(tǒng)疾病（尤其是糖尿?。?、肝或腎功能不全等均是發(fā)生他汀相關(guān)性肌病的危險因素。

2.2 肝臟 接受起始和中等劑量他汀治療的患者中，肝酶升高>3倍正常上限者<1%，但使用大劑量他汀時>2%～3%。大多發(fā)生于治療后的前3個月，停藥后下降[6]。所以在治療期間，應監(jiān)測氨基轉(zhuǎn)移酶水平，但無須常規(guī)監(jiān)測肝功能。肝毒性的表現(xiàn)包括黃疸、肝腫大、直接膽紅素水平升高、凝血酶原時間延長反映肝臟的損傷情況[7]。

2.3 腎臟 多項研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物有一定的腎臟保護作用。但也有研究顯示，大劑量他汀治療后患者出現(xiàn)非損傷性一過性蛋白尿風險增加，機制尚未完全闡明。美國食品與藥物管理局（FDA）曾發(fā)表聲明，患者在接受他汀治療期間建議監(jiān)測患者腎功能，對CKD患者應根據(jù)其腎功能情況選擇合適治療方案[8]。如患者出現(xiàn)血肌酐升高而無橫紋肌溶解，無需停藥，但需調(diào)整劑量。如患者出現(xiàn)蛋白尿也無需停藥，但須查明原因。

2.4 血糖異常 血糖異常為他汀類新的不良反應。臨床實驗及個例報告發(fā)現(xiàn)，該類藥品可引起患者血糖異常，表現(xiàn)為空腹血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、糖尿病血糖控制惡化等。為此歐盟和美國藥品監(jiān)督部門先后對此風險進行了評估，并得出相似的結(jié)論，認為他汀類的使用與新發(fā)糖尿和糖化血紅蛋白升高，空腹血糖水平升高存在較為明確的相關(guān)性[9-10]。盡管如此，歐盟評估結(jié)論認為，與他汀類治療出現(xiàn)的糖尿病病例相比，在相同治療期間內(nèi)，該藥品可減少更多的死亡或心肌梗死、卒中或冠狀動脈血運重建病例[11]。因此他汀類藥物的獲益-風險比是正向的。檢索世界衛(wèi)生組織藥品不良反應數(shù)據(jù)庫和比較阿托伐他汀，瑞舒伐他汀的血糖異常報告比例較高。

2.5 調(diào)脂 常規(guī)劑量他汀僅能使部分患者膽固醇達標，對甘油三酯升高和高密度脂蛋白膽固醇降低患者的治療作用較弱。為提高達標率盡可能需要增加劑量或聯(lián)合用藥，這將不可避免的增加安全性問題。

3 發(fā)展機遇

3.1 應用不足 我國心血管病患者及其高危人群調(diào)查顯示，接受他汀類藥物治療的比例非常低。高危和極高?；颊週DL-C達標率分別為39%和23%，諸多具備他汀適應證的患者未得到治療[12]。所以今后的臨床工作中與科普宣教中，應進一步強調(diào)他汀類藥物在心血管病防治中的重要作用，促進其臨床的應用。

3.2 多效性 近年來，國內(nèi)外相繼更新的指南均更加重視降低LDL-C的重要性，他汀是降膽固醇作用最強、改善患者預后證據(jù)最充分的藥物。指南推薦，對于有適應證的人群，應早期、長期應用他汀治療，并使LDL-C達標[13]。另外，除顯著降低膽固醇水平外，他汀還具有削弱栓塞狀態(tài)、抑制炎癥反應（CRP）下降、穩(wěn)定斑塊、恢復正常內(nèi)皮細胞功能、減少血管內(nèi)巨噬細胞內(nèi)中膽固醇的合成、抑制血管內(nèi)巨噬細胞的增殖和遷移、抗氧化應激、保護血管內(nèi)皮、抗凝、抗血小板等作用，也逐漸受到關(guān)注[14]。有研究證實，他汀的多效性對改善患者預后具有積極意義進一步鞏固了其臨床地位。

3.3 應用范圍不斷擴大 基于重多研究證據(jù)，他汀已被視為預防與治療動脈粥樣硬化性心血管病的重要手段[15]。對于心血管病患者及其高危人群，即使血脂檢查各項指標無明顯異常，接受他汀治療仍可顯著減少心血管事件發(fā)生。降低LDL-C水平可以使主要心血管事件風險顯著降低，即使患者基線LDL-C<2.0 mmol/L，應用他汀治療仍有相似幅度的獲益。CTT薈萃分析顯示，無論冠心病患者膽固醇水平如何，均應予以他汀治療[16]。這將進一步拓展他汀類藥物的應用范圍。

3.4 合理應用 不應過度關(guān)注肝毒性而影響他汀的應用。國內(nèi)外相關(guān)指南推薦，不伴肝臟損害其他證據(jù)的單純性輕中度轉(zhuǎn)氨酶升高（其中絕大多數(shù)屬于非酒精性脂肪肝）并非應用他汀的禁忌證[17]。相反，由于非酒精性脂肪肝與動脈粥樣硬化性心血管病具有許多共同的病理生理機制，如胰島素抵抗、氧化應激反應、脂代謝紊亂和脂質(zhì)過氧化等，應用他汀治療不僅不會加重肝臟損害，反而具有潛在的治療作用。2012年2月美國食品與藥物管理局（FDA）發(fā)布聲明，建議接受他汀治療的患者無須常規(guī)監(jiān)測肝功能[18]。該聲明認為，他汀治療過程中的肝損害發(fā)生率很低，且常規(guī)監(jiān)測肝功能并不能減少肝損害的發(fā)生[18]。上述更新將進一步促進他汀類藥物更廣泛地臨床應用。

3.5 高危和極高危患者 降脂基線不應以LDL-C水平已經(jīng)接近甚至低于正常值為準?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，對于上述類型患者不能達到理想的LDL-C下降幅度則難以達到穩(wěn)定或消退動脈粥樣硬化斑塊的目的。高危患者（冠心病等危癥或10年心血管風險10%～15%）應將LDL-C水平降至<2.59 mmol/L，極高?；颊撸毙怨诿}綜合征或冠心病合并糖尿病患者）應將LDL-C水平降至<2.07 mmol/L[19]。因此，若患者心血管風險增加，即使其膽固醇水平未超過化驗單中所謂的“正常值”上限，也應及時啟動他汀治療。瑞舒伐他汀與阿托伐他汀作用比較研究顯示，無論用藥前LDL-C水平如何（即使達標水平），使其降低40%～50%才能使動脈粥樣硬化斑塊消退[20]。提高他汀治療覆蓋率對減少不良心血管事件發(fā)生具有積極意義。

3.6 聯(lián)合用藥 已發(fā)生動脈粥樣硬化的極高?；颊?，在使用他汀類藥物和調(diào)整生活方式的基礎(chǔ)上，如甘油三酯水平仍>2.3 mmol/L，應考慮他汀類和貝特類藥物聯(lián)合使用，以使血脂達標，改善患者預后。經(jīng)他汀治療血脂水平達標后應審慎停用他汀，部分患者停用他汀治療，這將使患者的心血管危險性重新升高。只要患者能夠耐受，應建議其長期堅持他汀治療，將LDL-C水平持久控制在目標值以下。只有這樣，才能更為有效地降低患者心血管事件風險。

總之，在心血管防治領(lǐng)域，他汀的地位堅如磐石，但也面臨諸多挑戰(zhàn)。只要尊重臨床研究證據(jù)，遵循指南原則，積極應對各種挑戰(zhàn)，合理應用他汀，即可進一步發(fā)揮他汀的優(yōu)勢。青年時代健康教育對減少高血脂至關(guān)重要。改變生活方式，健康飲食改善血脂，減少飲食中的飽和脂肪和反式脂肪，增加膳食纖維有直接降低膽固醇作用。鼓勵運動、減少過多的體重、戒煙、適度飲酒對降低血脂和甘油三酯水平有良好影響。

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