重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)血管性認(rèn)知障礙非癡呆型的療效觀察

姚文艷等

【摘要】 目的：討論重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療非癡呆型血管性認(rèn)知障礙的療效。方法：收集本院2011年1月-2012年9月的非癡呆型血管性認(rèn)知障礙的62例患者，并隨機(jī)分為對(duì)照組、rTMS真磁刺激組和rTMS假磁刺激組，進(jìn)行10 d治療。應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知測(cè)評(píng)量表（MoCA）和畫(huà)鐘試驗(yàn)（CDT）進(jìn)行認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)。結(jié)果：藥物治療后各組MoCA、CDT評(píng)分較治療前均有明顯升高（P<0.05），治療后rTMS真刺激組與另兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），假磁刺激組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：rTMS對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者有治療作用。

【關(guān)鍵詞】 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激； 非癡呆型血管性認(rèn)知障礙； 療效

【Abstract】 Objective： To investigate the effect of repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS） on the vascular cognitive impairment-no dementia.Method：62 vascular cognitive impairment-no dementia patients from January 2011 to September 2012 in our hospital were randomly assigned to the real rTMS group，sham rTMS group and control group.Funtion was evaluated by using Montreal cognitive assessmentand（Montreal cognitive assessment，MoCA） and clock drawing test （clock drawing test，CDT）before and after 10-days treatment of the rTMS.Result：For all the patient in the groups the MoCA，CDT showed differences after medical treatment（P<0.05）.Compared with the other two groups，the real rTMS group showed better efficacy（P<0.05）；there was no difference between sham rTMS group and control group.Conclusion：rTMS has therapeutic effect for the patients of vascular cognitive impairment-no dementia.

【Key words】 Repetitive transcranial magnetic stimulation； Vascular cognitive impairment-no dementia； Effect

血管性認(rèn)知功能障礙指的是，具有腦血管病危險(xiǎn)因素，明確或不明確的腦血管引起的從輕度認(rèn)知功能障礙到癡呆的一類(lèi)型的綜合征[1]。非癡呆型的血管性認(rèn)知功能障礙是其最早階段， 發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)高，但患者并不都發(fā)展為癡呆，病情存在可逆性[2]。故對(duì)其早期藥物與非藥物治療可延緩或阻止其進(jìn)展為血管性癡呆，減輕家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。經(jīng)顱磁刺激是利用時(shí)變磁場(chǎng)作用于人大腦的皮質(zhì)而產(chǎn)生的感應(yīng)電流作用，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性、改善腦血流、改善腦代謝等，從而影響腦內(nèi)代謝、神經(jīng)電活動(dòng)的一種生物刺激技術(shù)，它由電刺激的缺陷而研發(fā)的，并具有很多電刺激所沒(méi)有的優(yōu)點(diǎn)。rTMS是在經(jīng)顱磁刺激大腦皮質(zhì)的新方法，作為一種治療方法近年來(lái)逐漸被應(yīng)用到神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域，有很多研究顯示，經(jīng)過(guò)rTMS治療，VCI大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力均有明顯提高[3]。本研究旨在探討rTMS對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者進(jìn)行早期干預(yù)治療是否有助于患者認(rèn)知功能的恢復(fù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年11月-2013年10月在大連市友誼醫(yī)院醫(yī)院住院的缺血性腦血管病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在認(rèn)知減退（患者主訴或知情者報(bào)告）；（2）有兩項(xiàng)以上的腦血管病的危險(xiǎn)因素；（3）半年內(nèi)有TIA 病史或腦卒中病史；（4）有腦血管病導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)的局灶癥狀或體征；（5）影像學(xué)檢查有缺血性腦血管病變的證據(jù)；（6）神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估證實(shí)，蒙特利爾認(rèn)知量表北京版（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評(píng)分小于26分，且臨床癡呆評(píng)定量表評(píng)分為：可疑癡呆（CDR=0.5），未達(dá)到美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM-Ⅳ）的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，改良 Rankin 量表mRS評(píng)分≤3分， HIS缺血評(píng)分>7 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有癲癇、腦電圖出現(xiàn)癲癇波以及正在服用三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑、氯氮平等能夠降低癲癇閾值藥物及有阿爾茨海默病家族史的患者。入選患者共110例，共62例完成本試驗(yàn)。真磁刺激組22例，平均年齡（65.7±6.1）歲，男13例，女9例，吸煙12例，糖尿病14例，高血壓13例，腦卒中7例；假磁刺激組19例，平均年齡（62.3±6.0）歲，男10例，女9例，吸煙8例，糖尿病11例，高血壓10例，腦卒中4例；對(duì)照組21例，平均年齡（66.8±7.8）歲，男9例，女12例，吸煙9例，糖尿病10例，高血壓11例，腦卒中6例。治療前各組性別、年齡及各缺血性腦血管病的危險(xiǎn)因素之間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法 所有缺血性腦血管病患者均予原發(fā)疾病、改善認(rèn)知功能及精神癥狀等基礎(chǔ)神經(jīng)內(nèi)科治療。選用丹麥Tonica公司MagPro R30儀器，真rTMS磁刺激組。予以5 Hz rTMS治療，磁場(chǎng)強(qiáng)度為100%的運(yùn)動(dòng)閾值，刺激部位為右額葉背外側(cè)皮質(zhì)，每天予6000個(gè)脈沖刺激，連續(xù)治療10 d為一療程。入選患者隨機(jī)分三組：真磁刺激組，假磁刺激組，對(duì)照組。假rTMS刺激組進(jìn)行與真磁刺激組同樣的操作，但在斷開(kāi)線圈電源，使之在不產(chǎn)生對(duì)電腦皮質(zhì)發(fā)生磁作用的狀態(tài)下進(jìn)行。對(duì)照組只進(jìn)行基礎(chǔ)神經(jīng)內(nèi)科治療。

1.3 認(rèn)知功能評(píng)定 應(yīng)用MoCA評(píng)分和CDT評(píng)分對(duì)真磁刺激組、假磁刺激組、對(duì)照組三組患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。測(cè)評(píng)時(shí)間為進(jìn)行治療前的第1周、治療結(jié)束后的第1周。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 14.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，三組之間的比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以α=0.05為顯著水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)科藥物治療和聯(lián)合rTMS非藥物或假磁刺激操作處置以后，真磁刺激組、假磁刺激組、對(duì)照組三組MoCA、CDT評(píng)分較治療前均有提高（P<0.05），提示神經(jīng)內(nèi)科治療有效，但rTMS治療后MoCA、CDT評(píng)分進(jìn)行比較，真磁刺激組評(píng)分高于另兩組（P<0.05），假磁刺激組和對(duì)照組比較變化不明顯（P>0.05），提示低頻rTMS非藥物治療聯(lián)合神內(nèi)內(nèi)科藥物治療對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知障礙效果優(yōu)于單一治療方法。見(jiàn)表1、表2。

3 討論

國(guó)外資料研究顯示，血管性認(rèn)知功能障礙在65歲以上老年人中的患病率為1%～5%，75歲以上的為6.5%[4]，在80～84歲之間為10.5%[5]，85歲以上的患病率在20%以上[6]，而在我國(guó)65歲以上人群癡呆的患病率為3%～6%，其中缺血性癡呆約占66.7%，約30%的患者出現(xiàn)智能減退情況[7]。血管性癡呆呈波動(dòng)性進(jìn)展，有些患者癥狀可自行改善，說(shuō)明非癡呆型血管性認(rèn)知障礙并非肯定最終進(jìn)展為血管性癡呆，具有一定的可治性和可逆性。因此，對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者進(jìn)行及早診治，可以避免VCIND進(jìn)展為血管性癡呆，對(duì)減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)具有重要的意義。但是目前對(duì)于非癡呆型血管性認(rèn)知障礙除控制原發(fā)病外無(wú)針對(duì)性的治療[8]。TMS起初是Barker最先研究的方法，因其具有無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)傷、非侵襲性的刺激大腦皮質(zhì)的電生理技術(shù)，因其使用簡(jiǎn)易便捷、安全可靠等特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)，快速得到臨床的認(rèn)可和應(yīng)用的非藥物療法，而rTMS是在TMS的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展起來(lái)的新的神經(jīng)電生理技術(shù)，已有報(bào)道證明其對(duì)重癥抑郁和運(yùn)動(dòng)障礙等神經(jīng)精神疾病有確切療效[7-9]。rTMS的不同具體治療參數(shù)刺激大腦皮質(zhì)層，影響大腦的代謝和神經(jīng)電生理活動(dòng)，從而對(duì)人的大腦皮質(zhì)層產(chǎn)生興奮或是抑制電活動(dòng)，為診斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能的完整性、缺血性腦血管病預(yù)后的評(píng)價(jià)以及預(yù)防治療等方面提供了臨床應(yīng)用的新方向，特別對(duì)卒中后的早期神經(jīng)功能的保護(hù)及卒中后期的運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)方面有較好的潛能，但應(yīng)注意rTMS的副作用及其局限性。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者就rTMS對(duì)認(rèn)知功能及缺血性腦血管病的影響也進(jìn)行了大量探索研究，調(diào)查提示rTMS除了能夠通過(guò)調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性，改善腦血流和代謝，維持離子平衡以外，還可以通過(guò)促進(jìn)突觸調(diào)整和重塑、抑制細(xì)胞程序性死亡、影響多種神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞以及基因表達(dá)水平等機(jī)制干預(yù)皮層功能網(wǎng)絡(luò)的重建[9-11]，因此對(duì)于改善認(rèn)知障礙亦有一定的效果。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)rTMS對(duì)VCI大鼠有治療作用[12]，但此方面臨床研究較少。

有人在不同部位分別采用3 Hz和10 Hz頻率治療抑郁癥患者，3 Hz組取得了明顯改善，而10 Hz組患者多不能耐受。研究還表明，rTMS的局部場(chǎng)點(diǎn)位當(dāng)量主要與刺激強(qiáng)度有關(guān)，而與刺激頻率關(guān)系小。也有人在Alzeimer的治療中采用高頻率刺激治療取得了良好的療效。本研究采用5 Hz頻率，100%閾值的磁場(chǎng)強(qiáng)度對(duì)患者進(jìn)行治療，取得了理想的療效。本研究對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者進(jìn)行治療，治療后各組 MoCA和CDT 評(píng)分較治療前均有升高，揭示了神經(jīng)內(nèi)科藥物治療有效果，但研究結(jié)果也顯示低頻rTMS真刺激組與另兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示低頻rTMS非藥物治療聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)科藥物治療對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知障礙效果優(yōu)于單一方法。假rTMS刺激組所產(chǎn)生的暗示作用對(duì)患者的認(rèn)知功能未產(chǎn)生顯著影響。rTMS對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其傳遞、不同腦區(qū)內(nèi)多種受體包括五羥色胺、N-甲酰-D-門(mén)冬氨酸等受體及調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的基因表達(dá)有明顯影響，這些可能是rTMS調(diào)節(jié)腦功能狀態(tài)改善認(rèn)知功能的機(jī)制之一。

rTMS的安全性一直是受人關(guān)注的，本研究過(guò)程中只有1例患者于治療過(guò)程中自覺(jué)頭痛不適，經(jīng)口服止痛藥物后頭痛很快緩解。其他患者無(wú)明顯不適主訴，故認(rèn)為低頻rTMS對(duì)患者是安全的。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院于1998年發(fā)布的TMS操作指南認(rèn)為T(mén)MS對(duì)癲癇患者為相對(duì)禁忌證，但只要在操作中嚴(yán)格控制刺激參數(shù)、規(guī)范操作也是安全的[13]。

相信未來(lái)rTMS作為一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、非介入性治療手段必然會(huì)受到廣大患者及家屬所的青睞，在血管性認(rèn)知障礙的治療方面起到一定的作用。但目前仍不能確定rTMS治療認(rèn)知功能的有關(guān)頻率、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、刺激間隔以及總刺激次數(shù)、治療部位等重要參數(shù)的選擇，即使在相同的參數(shù)下對(duì)不同群體對(duì)其反應(yīng)也不盡相同[14-16]，在今后的研究中仍需進(jìn)一步摸索，為非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者的治療提供一個(gè)有力的武器。

參考文獻(xiàn)

[1] Moorhouse P， Rockwood K. Vascular cognitive impairment：current concepts and clinical developments[J]. Lancet Neurol， 2008，7（2）：246-255.

[2] 馮濤，王擁軍. 非癡呆的血管性認(rèn)知障礙[J].中國(guó)卒中雜志，2010，11（34）：914-919.

[3] Wang F，Geng X，Tao H Y，et al.The restoration after repetitive transcranial magnetic stimulation treatment on cognitive ability of vascular demential rats and its impacts on synaptic plasticity in hippocampal CAI area [J].J Mol Neurosci ，2010，41（1）：145-155.

[4] Ritchie K， Kildea D. Is senile dementia "age-related" or "ageing-related"？--evidence from meta-analysis of dementia prevalence in the oldest old[J]. Lancet，1995，346（235）：931-934.

[5] SKoog I， Nilsson L， Palmertz B， et al. A population-based study of dementia in 85-year-olds[J]. N Engl J Med，1993，1（12）：153-158.

[6] Jorm A F， Korten A E， Henderson A S.The prevalence of dementia：a quantitative integration of the literature[J]. Acta Psychiatr Scand，1987，76（63）：465-479.

[7] 張九梅.缺血性腦卒中后癡呆危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（11）：155-156.

[8] Fitzgerald P B，Benitez J，decastella A，et al.S randomized，controlled trial of quentialbilateral repetitivetranscranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression[J].Am J Psycheatry，2006，163（1）：88-94.

[9] 蘇保江.中西醫(yī)結(jié)合治療血管性癡呆30例[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（4）：44-45.

[10] Khedr E M，F(xiàn)arweez H M，Islam H.Therapeutic effect of repetitive transcranial magnetic stimulationon motor function in Parkinsons disease patients[J].Eur J Neurol，2003，10（5）：567-572.

[11] 楊娜，劉翠紅，朱慶宇，等.腦卒中偏癱患者康復(fù)治療中應(yīng)用心理治療的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（1）：115-116.

[12] Chuang C M，Hsieh C L，Lin H Y，et al.Panax Notoginseng Burkattenuates impairmentof learning and memory functions and increases ED1，DNF and beta-secretase immunoreactive cells in chronic stageis chemia-reperfusion injured rats[J].Am J Chin Med， 2008，36（4）：685-693.

[13] Zhang X，Mei Y，Liu C，et al.Effect of transcranial magnetic stimulation on theexpression of c-Fos and brain-derived neurotrophic factor of the cerebral cortex in rat swith cerebral infarct[J].J Hua-zhong Univ Sci Techolog Med Sci，2007，27（4）：415-418.

[14] Cheeran B，Talelli P，Mori F，et al.A Common polymorphism in the brain derived neurotrophic factorgene（BDNF） modulate shumancortical plasticity and there sponse to rTMS [J].J Physeol，2008，586（9）：5717-5725.

[15]王菲，耿鑫.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)血管性癡呆大鼠海馬CA1區(qū)BDNF、NMDAR1、SYN表達(dá)及超微結(jié)構(gòu)的影響[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2010，36（7）：397-400.

[16] 張新，李建軍.經(jīng)顱磁刺激研究及應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2006，12（10）：879-882.

（收稿日期：2014-04-17） （本文編輯：陳丹云）

[4] Ritchie K， Kildea D. Is senile dementia "age-related" or "ageing-related"？--evidence from meta-analysis of dementia prevalence in the oldest old[J]. Lancet，1995，346（235）：931-934.

[5] SKoog I， Nilsson L， Palmertz B， et al. A population-based study of dementia in 85-year-olds[J]. N Engl J Med，1993，1（12）：153-158.

[6] Jorm A F， Korten A E， Henderson A S.The prevalence of dementia：a quantitative integration of the literature[J]. Acta Psychiatr Scand，1987，76（63）：465-479.

[7] 張九梅.缺血性腦卒中后癡呆危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（11）：155-156.

[8] Fitzgerald P B，Benitez J，decastella A，et al.S randomized，controlled trial of quentialbilateral repetitivetranscranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression[J].Am J Psycheatry，2006，163（1）：88-94.

[9] 蘇保江.中西醫(yī)結(jié)合治療血管性癡呆30例[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（4）：44-45.

[10] Khedr E M，F(xiàn)arweez H M，Islam H.Therapeutic effect of repetitive transcranial magnetic stimulationon motor function in Parkinsons disease patients[J].Eur J Neurol，2003，10（5）：567-572.

[11] 楊娜，劉翠紅，朱慶宇，等.腦卒中偏癱患者康復(fù)治療中應(yīng)用心理治療的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（1）：115-116.

[12] Chuang C M，Hsieh C L，Lin H Y，et al.Panax Notoginseng Burkattenuates impairmentof learning and memory functions and increases ED1，DNF and beta-secretase immunoreactive cells in chronic stageis chemia-reperfusion injured rats[J].Am J Chin Med， 2008，36（4）：685-693.

[13] Zhang X，Mei Y，Liu C，et al.Effect of transcranial magnetic stimulation on theexpression of c-Fos and brain-derived neurotrophic factor of the cerebral cortex in rat swith cerebral infarct[J].J Hua-zhong Univ Sci Techolog Med Sci，2007，27（4）：415-418.

[14] Cheeran B，Talelli P，Mori F，et al.A Common polymorphism in the brain derived neurotrophic factorgene（BDNF） modulate shumancortical plasticity and there sponse to rTMS [J].J Physeol，2008，586（9）：5717-5725.

[15]王菲，耿鑫.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)血管性癡呆大鼠海馬CA1區(qū)BDNF、NMDAR1、SYN表達(dá)及超微結(jié)構(gòu)的影響[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2010，36（7）：397-400.

[16] 張新，李建軍.經(jīng)顱磁刺激研究及應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2006，12（10）：879-882.

（收稿日期：2014-04-17） （本文編輯：陳丹云）

[4] Ritchie K， Kildea D. Is senile dementia "age-related" or "ageing-related"？--evidence from meta-analysis of dementia prevalence in the oldest old[J]. Lancet，1995，346（235）：931-934.

[5] SKoog I， Nilsson L， Palmertz B， et al. A population-based study of dementia in 85-year-olds[J]. N Engl J Med，1993，1（12）：153-158.

[6] Jorm A F， Korten A E， Henderson A S.The prevalence of dementia：a quantitative integration of the literature[J]. Acta Psychiatr Scand，1987，76（63）：465-479.

[7] 張九梅.缺血性腦卒中后癡呆危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（11）：155-156.

[8] Fitzgerald P B，Benitez J，decastella A，et al.S randomized，controlled trial of quentialbilateral repetitivetranscranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression[J].Am J Psycheatry，2006，163（1）：88-94.

[9] 蘇保江.中西醫(yī)結(jié)合治療血管性癡呆30例[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（4）：44-45.

[10] Khedr E M，F(xiàn)arweez H M，Islam H.Therapeutic effect of repetitive transcranial magnetic stimulationon motor function in Parkinsons disease patients[J].Eur J Neurol，2003，10（5）：567-572.

[11] 楊娜，劉翠紅，朱慶宇，等.腦卒中偏癱患者康復(fù)治療中應(yīng)用心理治療的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（1）：115-116.

[12] Chuang C M，Hsieh C L，Lin H Y，et al.Panax Notoginseng Burkattenuates impairmentof learning and memory functions and increases ED1，DNF and beta-secretase immunoreactive cells in chronic stageis chemia-reperfusion injured rats[J].Am J Chin Med， 2008，36（4）：685-693.

[13] Zhang X，Mei Y，Liu C，et al.Effect of transcranial magnetic stimulation on theexpression of c-Fos and brain-derived neurotrophic factor of the cerebral cortex in rat swith cerebral infarct[J].J Hua-zhong Univ Sci Techolog Med Sci，2007，27（4）：415-418.

[14] Cheeran B，Talelli P，Mori F，et al.A Common polymorphism in the brain derived neurotrophic factorgene（BDNF） modulate shumancortical plasticity and there sponse to rTMS [J].J Physeol，2008，586（9）：5717-5725.

[15]王菲，耿鑫.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)血管性癡呆大鼠海馬CA1區(qū)BDNF、NMDAR1、SYN表達(dá)及超微結(jié)構(gòu)的影響[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2010，36（7）：397-400.

[16] 張新，李建軍.經(jīng)顱磁刺激研究及應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2006，12（10）：879-882.

（收稿日期：2014-04-17） （本文編輯：陳丹云）