激素治療感染性休克患者的預后分析

顧秀菲+曹相原

【摘要】 目的：研究激素治療對于感染性休克患者的預后及并發(fā)癥的影響。方法：回顧性收集重癥監(jiān)護病房（ICU）的177例感染性休克患者的病例資料，根據是否應用激素治療分為激素治療組78例和非激素治療組99例。統(tǒng)計分析兩組患者的危重程度、預后和并發(fā)癥等指標。結果：（1）激素治療組的皮質醇水平為（17.8±14.1）?g/dL，低于非激素治療組的（26.8±15.5）?g/dL，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；（2）激素治療組的院內感染發(fā)生率、7 d休克逆轉率、28 d生存率分別為51.3%、57.7%、71.8%，與非激素治療組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；（3）兩組的平均血糖比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：激素治療能明顯提高患者的7 d休克逆轉率和28 d生存率，也提高了院內感染的發(fā)生率，但激素治療并不能引發(fā)高血糖反應。

【關鍵詞】 激素； 皮質醇； 感染性休克

【Abstract】 Objective：To observe corticosteroid therapy for patients with septic shock and complications affecting prognosis.Method： The clinical data of 177 patients with septic shock in the Intensive Care Unit （ICU） were retrospectively collected， according to whether corticosteroid therapy divided into the corticosteroid therapy group （n=78） and the non- corticosteroid therapy group （n=99）. The critical degree， prognosis and complications indicators between the two groups were statistical analyzed.Result：（1）The cortisol level of the corticosteroid therapy group was （17.8±14.1） ?g /dL，and lower than （26.8±15.5） ?g/dL in the non-corticosteroid therapy group， the difference was statistically significant （P<0.05）.（2） The hospital infection rate， 7 days shock reversal rate， 28 days survival rates of the corticosteroid therapy group were 51.3%， 57.7%， 71.8%， and compared with the non-corticosteroid treatment group， the differences were statistically significant （P<0.05）.（3）The difference of glucose of the two groups had no statistical significance （P>0.05）.Conclusion：The corticosteroid therapy can significantly improve patients the 7 days shock transfer rates and 28 days survival rates， at the same time can increase the incidence of nosocomial infections， but corticosteroid therapy is not able to trigger high blood sugar response.

【Key words】 Corticosteroid； Cortisol； Septic shock

感染性休克嚴重威脅著患者的生命安全，迄今為止仍是ICU常見的死亡原因之一。小劑量激素治療感染性休克患者仍存在爭議，本文對重癥病房收治的78例感染性休克患者激素治療的預后和并發(fā)癥進行回顧性評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月-2013年12月在本院綜合ICU進行治療的感染性休克患者177例，排除年齡小于18歲者；孕婦；12個月內使用糖皮質激素進行治療大于2周者；ICU住院時間不足24 h者。177例感染性休克患者中男121例，女56例；平均年齡（58.0±17.5）歲；其中外科手術后患者111例，包括多發(fā)傷或復合傷18例、腦外傷或腦血管意外4例、胸腹部腫瘤切除術15例、肝臟、膽囊手術10例、腹腔手術47例、骨科手術10例、產科手術后4例、其他外科手術3例；非手術患者66例，包括急性呼吸衰竭45例、心血管系統(tǒng)疾病4例、心肺復蘇術后3例、急性重癥胰腺炎12例、其他2例；患者APACHEⅡ評分為（23.2±4.6）分，SOFA評分為（11.1±3.9）分；其中28 d生存率為57.6%，總死亡率為45.8%。根據是否應用激素治療將患者分為激素治療組78例和非激素治療組99例，激素治療組的皮質醇水平為（17.8±14.1）?g/dL低于非激素治療組的（26.8±15.5）?g/dL，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組患者的年齡、平均動脈壓（MAP）、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、血乳酸值等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 治療方法 非激素治療組給予常規(guī)治療，常規(guī)治療的干預原則遵照2008年膿毒癥休克指南，但排除激素治療；激素治療組給予常規(guī)治療和氫化可的松琥珀酸鈉，氫化可的松琥珀酸鈉每日用量不超過300 mg，連續(xù)靜脈注射<7 d。分析兩組年齡、皮質醇水平、平均動脈壓（MAP）、既往健康評價系統(tǒng)Ⅱ評分（APACHE Ⅱ評分）、序貫器官衰竭估計（SOFA評分）、血乳酸值的差異，比較兩組患者的預后及并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.3 評定標準 感染性休克診斷標準參照1992年美國胸科醫(yī)師協會和重癥醫(yī)學會提出的診斷標準，急性生理學評分和APACHE Ⅱ評分參照Knaus等[1]的標準，SOFA評分參照歐洲危重病學會標準[2]。患者預后指標包括：7 d休克逆轉率、ICU住院日、總住院日、28 d生存率；并發(fā)癥指標：平均血糖、院內感染發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 11.5統(tǒng)計學軟件對數據進行處理，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料用率表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組預后指標的比較 激素治療組的院內感染發(fā)生率為51.3%，7 d休克逆轉率為57.7%，28 d生存率為71.8%，均高于非激素治療組的30.3%、39.4%、46.5%，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組的血糖、ICU住院日、總住院日方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

3 討論

感染性休克在重癥患者中普遍存在，迄今為止仍是ICU常見的死亡原因之一。盡管液體復蘇、抗感染和血管活性藥物廣泛應用，病死率仍高達30%～60%[3]。全世界有諸多研究努力試圖降低膿毒癥及膿毒癥休克的死亡率。其中關于激素治療感染性休克已經經歷了半個世紀的研究，伴隨著激素對于感染性休克的治療有了新的認識，也有一定的爭議。目前提出小劑量糖皮質激素替代治療，可降低感染性休克腎上腺皮質功能減退患者的28 d病死率和對血管活性藥物的依賴性。在感染性休克時，機體通過神經體液調節(jié)產生應激反應，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAA） 促進垂體前葉分泌促腎上腺皮質激素增加，從而促進腎上腺皮質分泌皮質醇（主要為氫化可的松）的增加[4]。這種應激是機體應對疾病的一種適應反應，且有助于維持機體細胞和器官內環(huán)境的穩(wěn)定。但嚴重疾病狀態(tài)下，腎上腺已經處于高負荷運轉狀態(tài)，皮質醇的增加相對于其應激所需水平仍不足，且皮質醇的代謝和利用受到嚴重影響，出現糖皮質激素受體抵抗，靶器官對皮質醇利用障礙，即相對性腎上腺皮質功能不全（relative adrenal insufficiency，RAI）。感染性休克患者發(fā)生RAI的幾率較高，2002年Annane等[5]的報道指出，膿毒癥休克時相對腎上腺皮質功能不全發(fā)病率可高達76%，這為激素應用提供了理論依據，但RAI的診斷標準不一致。目前對于RAI的診斷依據為：基礎皮質醇<150 g/L；嚴重低蛋白血癥時（最好測定血清游離皮質醇濃度），游離皮質醇<20 g/L[15]。本研究發(fā)現激素治療組患者的皮質醇水平明顯低于非激素治療患者的皮質醇水平（P<0.05），且激素治療組中80%患者的皮質醇的平均水平低于20 ?g/dL，平均皮質醇水平在（17.8±14.1）?g/dL，因此，對于皮質醇水平低于20 ?g/dL的感染性休克患者可以給予小劑量的激素替代治療。

1991年Schneider等[6]首次提出：對感染性休克的患者，可給予生理劑量而非治療劑量。在此基礎上，2002年Annane等[5]進行了多中心的隨機雙盲對照研究，選擇了法國19家ICU共299例感染性休克患者，治療組給予小劑量、長療程糖皮質激素替代治療（氫化可的松50 mg，每6小時1次，氟氫可的松50 ?g，每24小時1次，共7 d）后，部分休克逆轉，血管活性藥物撤離，病死率（53%vs63%）降低，同時沒有產生不良反應。盡管初步的研究和相關的薈萃分析證實了小劑量糖皮質激素對感染性休克的療效，但隨后被寄予厚望的CORTICUS研究卻沒有取得預期效果[7]。該研究結果顯示，氫化可的松并不能降低感染性休克的病死率和休克好轉率。2010年Annane等[8]的研究顯示：糖皮質激素組的休克逆轉時間顯著減少，但無論ACTH刺激試驗反應如何，氫化可的松并不能降低感染性休克的病死率。Sligl等[9]與2009年發(fā)表的系統(tǒng)評價和薈萃分析認為，糖皮質激素應用于感染性休克似乎是安全的，能顯著提高7 d休克逆轉率，但未能降低28 d病死率。Groeneveld等[10]認為，不能放棄小劑量糖皮質激素（200～300 mg/d）在充分的液體復蘇和血管升壓藥治療后，仍呈低血壓狀態(tài)的感染性休克患者的應用，且應用越早越好。2012年Cohen等[11]進行的薈萃分析結果顯示，低劑量的氫化可的松能夠改善患者的7 d和28 d休克逆轉率，但并不能降低患者的28 d病死率。本研究發(fā)現激素治療組7 d休克逆轉率和28 d生存率明顯高于非激素治療組（P<0.05），表明激素應用能夠明顯提高患者7 d休克逆轉率和28 d生存率；但此研究發(fā)現兩組患者的ICU住院日和總住院日比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），考慮原因為與本研究中患者的疾病嚴重以及放棄治療有關。

2009年Annane等[12]發(fā)表在JAMA的一篇文章系統(tǒng)評價研究了17個隨機臨床試驗和3個半隨機試驗，結果發(fā)現激素治療并不能影響感染性休克患者的病死率，但能夠引發(fā)高血糖癥，增加再發(fā)感染的發(fā)生率。2011年Roquilly等[13]在法國進行的一項多中心隨機對照研究，納入了149例多發(fā)傷的患者，治療組和對照組28 d內發(fā)生呼吸機相關性肺炎的比率差異有統(tǒng)計學意義（35.6%vs51.3%，P=0.007）。激素治療能夠增加感染性休克患者的再發(fā)感染發(fā)生率和高血糖發(fā)生率。其中血糖波動是重癥患者28 d死亡的獨立危險因素[14]；同時還可興奮交感神經和迷走神經，且使胃黏膜缺血及胃酸分泌增加，導致應激性潰瘍的發(fā)生，增加病情的嚴重程度，患者的死亡率亦明顯增加[15]。本研究顯示激素治療組的院內感染發(fā)生率明顯高于非激素治療組（P<0.05），但激素治療組的初始血糖與非激素組的初始血糖無明顯差異（P>0.05），表明激素治療能夠增加再發(fā)感染的發(fā)生率，但并不會增加患者的高血糖風險，考慮原因可能為：（1）本科患者所用的激素為輕化可的松琥珀酸鈉，此類激素為皮質類固醇激素，同時具有糖皮質激素和鹽皮質激素活性[16]，對于患者血糖的影響較弱；（2）激素治療明顯減輕患者的炎癥反應，并抵銷了患者的部分胰島素抵抗。

總之，感染性休克在重癥患者中較常見，為降低感染性休克的死亡率，激素治療仍是較重要的輔助治療手段，本研究結果顯示對于存在相對性皮質功能不足的感染性休克患者給予氫化可的松和琥珀酸鈉治療，盡管能夠明顯提高患者的7 d休克轉率和28 d生存率，但其也明顯增加了院內感染的發(fā)生率，但氫化可的松和琥珀酸鈉治療并不能夠引起初始血糖升高。為降低感染性休克的病死率，仍然需要開展更多的基礎和臨床研究。同時本研究仍存在以下不足之處：（1）樣本量較少仍需進一步擴大樣本量；（2）由于臨床條件所限，有的患者應用激素前并未測定皮質醇的水平；（3）本研究為回顧性的研究，存在必然的缺陷性與局限性。

參考文獻

[1] Knaus W A，Draper E A，Wanger D P，et al.APACHEⅡ：a severity of classification system[J].Critical Care Med，1985，13（40）：818-829.

[2] Vincent J L，Moreno R，Takala J，et al.The SOFA （Sepsis-related Organ Failure Assessment） score to describe organ dysfuntion/failure[J].Intensive Care Med，1996，22（12）：707-710

[3]劉大為.糖皮質激素治療感染性休克研究進展[J].重癥醫(yī)學，2011，12（24）：94-99.

[4] Chrousos G P.The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune mediated inflammation[J].N Engl J Med，1995，332（20）：1351-1362.

[5] Annane D，Sebille V，Charpentier C，et al.Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock[J].JAMA，2002，288（7）：862-871.

[6] Schneider A J，Voerman H J.Abrupt hemodynamic improvement in late septic shock with physiological doses of glucocorticoids[J].Intensive Care Med，1991，17（7）：436-437.

[7] Sprung C L，Annane D，Keh D，et al.The CORTICUS randomized， double-blind， placebo- controlled study of hydrocortisone therapy in patients with septic shock[J].N Engl J Med，2008，358（2）：111-124.

[8] Annane D，Cariou A，Maxime V，et al.Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults[J].JAMA： the Journal of the American Medical Association，2010，303（4）：341-348.

[9] Sligl W I，Milner D A，Jr Sundar S，et al.Safety and efficacy of corticosteroids for treatment of septic shock：a systermatic review and mete-analysis[J].Clin Infect，2009，49（1）：93-101.

[10] Groeneveld A B，Molenaar N，Beishuizen B.Should we abandon corticosteroids duringseptic shock？[J].Curr Opin Crit Care，2008，14（4）：384-389.

[11] Cohen J，Smith M L，Deans R V，et al.Serial changes in plasma total cortisol， plasma free cortisol， and tissue cortisol activity in patients with septic shock： an obser-vational study[J].Shock，2012，37（1）：28-33.

[12] Annane D，Bellissant E，Bollaert P E，et al.Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults： a systematic review[J].JAMA，2009，301（22）：2362-2375.

[13] Roquilly A，Mahe P J，Seguin P，et al.Hydrocortisone therapy for patients with multiple trauma： the randomized controlled HYPOLYTE study[J].JAMA，2011，305（12）：1201-1209.

[14]唐健，顧勤.危重患者早期血糖波動與預后的相關性研究[J].中國危重病急救醫(yī)學，2012，24（1）：50-53.

[15]邱蒙蒙，曹相原.血漿皮質醇與重癥患者預后關系的研究[J].寧夏醫(yī)學雜志，2013，35（7）： 92-93.

[16] Becker K L.Principles and practice of endocrinology and metabolism[M].Philadelphia：Lippincott Williams & Wilkins，2001：32.

（收稿日期：2014-04-28） （本文編輯：蔡元元）

總之，感染性休克在重癥患者中較常見，為降低感染性休克的死亡率，激素治療仍是較重要的輔助治療手段，本研究結果顯示對于存在相對性皮質功能不足的感染性休克患者給予氫化可的松和琥珀酸鈉治療，盡管能夠明顯提高患者的7 d休克轉率和28 d生存率，但其也明顯增加了院內感染的發(fā)生率，但氫化可的松和琥珀酸鈉治療并不能夠引起初始血糖升高。為降低感染性休克的病死率，仍然需要開展更多的基礎和臨床研究。同時本研究仍存在以下不足之處：（1）樣本量較少仍需進一步擴大樣本量；（2）由于臨床條件所限，有的患者應用激素前并未測定皮質醇的水平；（3）本研究為回顧性的研究，存在必然的缺陷性與局限性。

參考文獻

[1] Knaus W A，Draper E A，Wanger D P，et al.APACHEⅡ：a severity of classification system[J].Critical Care Med，1985，13（40）：818-829.

[2] Vincent J L，Moreno R，Takala J，et al.The SOFA （Sepsis-related Organ Failure Assessment） score to describe organ dysfuntion/failure[J].Intensive Care Med，1996，22（12）：707-710

[3]劉大為.糖皮質激素治療感染性休克研究進展[J].重癥醫(yī)學，2011，12（24）：94-99.

[4] Chrousos G P.The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune mediated inflammation[J].N Engl J Med，1995，332（20）：1351-1362.

[5] Annane D，Sebille V，Charpentier C，et al.Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock[J].JAMA，2002，288（7）：862-871.

[6] Schneider A J，Voerman H J.Abrupt hemodynamic improvement in late septic shock with physiological doses of glucocorticoids[J].Intensive Care Med，1991，17（7）：436-437.

[7] Sprung C L，Annane D，Keh D，et al.The CORTICUS randomized， double-blind， placebo- controlled study of hydrocortisone therapy in patients with septic shock[J].N Engl J Med，2008，358（2）：111-124.

[8] Annane D，Cariou A，Maxime V，et al.Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults[J].JAMA： the Journal of the American Medical Association，2010，303（4）：341-348.

[9] Sligl W I，Milner D A，Jr Sundar S，et al.Safety and efficacy of corticosteroids for treatment of septic shock：a systermatic review and mete-analysis[J].Clin Infect，2009，49（1）：93-101.

[10] Groeneveld A B，Molenaar N，Beishuizen B.Should we abandon corticosteroids duringseptic shock？[J].Curr Opin Crit Care，2008，14（4）：384-389.

[11] Cohen J，Smith M L，Deans R V，et al.Serial changes in plasma total cortisol， plasma free cortisol， and tissue cortisol activity in patients with septic shock： an obser-vational study[J].Shock，2012，37（1）：28-33.

[12] Annane D，Bellissant E，Bollaert P E，et al.Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults： a systematic review[J].JAMA，2009，301（22）：2362-2375.

[13] Roquilly A，Mahe P J，Seguin P，et al.Hydrocortisone therapy for patients with multiple trauma： the randomized controlled HYPOLYTE study[J].JAMA，2011，305（12）：1201-1209.

[14]唐健，顧勤.危重患者早期血糖波動與預后的相關性研究[J].中國危重病急救醫(yī)學，2012，24（1）：50-53.

[15]邱蒙蒙，曹相原.血漿皮質醇與重癥患者預后關系的研究[J].寧夏醫(yī)學雜志，2013，35（7）： 92-93.

[16] Becker K L.Principles and practice of endocrinology and metabolism[M].Philadelphia：Lippincott Williams & Wilkins，2001：32.

（收稿日期：2014-04-28） （本文編輯：蔡元元）

總之，感染性休克在重癥患者中較常見，為降低感染性休克的死亡率，激素治療仍是較重要的輔助治療手段，本研究結果顯示對于存在相對性皮質功能不足的感染性休克患者給予氫化可的松和琥珀酸鈉治療，盡管能夠明顯提高患者的7 d休克轉率和28 d生存率，但其也明顯增加了院內感染的發(fā)生率，但氫化可的松和琥珀酸鈉治療并不能夠引起初始血糖升高。為降低感染性休克的病死率，仍然需要開展更多的基礎和臨床研究。同時本研究仍存在以下不足之處：（1）樣本量較少仍需進一步擴大樣本量；（2）由于臨床條件所限，有的患者應用激素前并未測定皮質醇的水平；（3）本研究為回顧性的研究，存在必然的缺陷性與局限性。

參考文獻

[1] Knaus W A，Draper E A，Wanger D P，et al.APACHEⅡ：a severity of classification system[J].Critical Care Med，1985，13（40）：818-829.

[2] Vincent J L，Moreno R，Takala J，et al.The SOFA （Sepsis-related Organ Failure Assessment） score to describe organ dysfuntion/failure[J].Intensive Care Med，1996，22（12）：707-710

[3]劉大為.糖皮質激素治療感染性休克研究進展[J].重癥醫(yī)學，2011，12（24）：94-99.

[4] Chrousos G P.The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune mediated inflammation[J].N Engl J Med，1995，332（20）：1351-1362.

[5] Annane D，Sebille V，Charpentier C，et al.Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock[J].JAMA，2002，288（7）：862-871.

[6] Schneider A J，Voerman H J.Abrupt hemodynamic improvement in late septic shock with physiological doses of glucocorticoids[J].Intensive Care Med，1991，17（7）：436-437.

[7] Sprung C L，Annane D，Keh D，et al.The CORTICUS randomized， double-blind， placebo- controlled study of hydrocortisone therapy in patients with septic shock[J].N Engl J Med，2008，358（2）：111-124.

[8] Annane D，Cariou A，Maxime V，et al.Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults[J].JAMA： the Journal of the American Medical Association，2010，303（4）：341-348.

[9] Sligl W I，Milner D A，Jr Sundar S，et al.Safety and efficacy of corticosteroids for treatment of septic shock：a systermatic review and mete-analysis[J].Clin Infect，2009，49（1）：93-101.

[10] Groeneveld A B，Molenaar N，Beishuizen B.Should we abandon corticosteroids duringseptic shock？[J].Curr Opin Crit Care，2008，14（4）：384-389.

[11] Cohen J，Smith M L，Deans R V，et al.Serial changes in plasma total cortisol， plasma free cortisol， and tissue cortisol activity in patients with septic shock： an obser-vational study[J].Shock，2012，37（1）：28-33.

[12] Annane D，Bellissant E，Bollaert P E，et al.Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults： a systematic review[J].JAMA，2009，301（22）：2362-2375.

[13] Roquilly A，Mahe P J，Seguin P，et al.Hydrocortisone therapy for patients with multiple trauma： the randomized controlled HYPOLYTE study[J].JAMA，2011，305（12）：1201-1209.

[14]唐健，顧勤.危重患者早期血糖波動與預后的相關性研究[J].中國危重病急救醫(yī)學，2012，24（1）：50-53.

[15]邱蒙蒙，曹相原.血漿皮質醇與重癥患者預后關系的研究[J].寧夏醫(yī)學雜志，2013，35（7）： 92-93.

[16] Becker K L.Principles and practice of endocrinology and metabolism[M].Philadelphia：Lippincott Williams & Wilkins，2001：32.

（收稿日期：2014-04-28） （本文編輯：蔡元元）