解讀免疫學(xué)的生物學(xué)本質(zhì)，促進(jìn)免疫學(xué)教學(xué)*

李 濤，黃巧麗 (浙江師范大學(xué)化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院免疫學(xué)教研室， 金華 321004)

現(xiàn)行的免疫學(xué)教材在細(xì)胞分子機(jī)制方面著墨過多過深，反而導(dǎo)致學(xué)生對(duì)免疫學(xué)的整體面貌和內(nèi)核本質(zhì)模糊不清。那么，如何幫助學(xué)生掌握免疫學(xué)的基本面貌和脈絡(luò)主線呢?這需要準(zhǔn)確把握免疫的生物學(xué)本質(zhì)。

1 免疫概念的流變

什么是免疫?免疫的概念經(jīng)歷了復(fù)雜的變遷。免疫學(xué)本身脫胎于病原微生物學(xué)，早期對(duì)免疫的定義為機(jī)體對(duì)微生物的抵抗力和對(duì)同一病原微生物的再次感染具有特異的防御能力。隨著免疫學(xué)的發(fā)展，免疫的經(jīng)典概念已經(jīng)無法解釋諸如自身耐受、過敏、移植排斥等現(xiàn)象，從而催生了新的理論學(xué)說?，F(xiàn)代意義上的免疫概念，指機(jī)體對(duì)自身和非自身物質(zhì)的識(shí)別，產(chǎn)生一系列特異應(yīng)答的生物學(xué)過程，是保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種生理功能，包含有免疫防御、免疫自穩(wěn)、免疫監(jiān)視三大功能［1］。需要明確指出的是現(xiàn)有概念仍存在極大不足，值得進(jìn)一步商榷。

2 對(duì)免疫本質(zhì)的再認(rèn)識(shí)

解讀免疫的生物學(xué)本質(zhì)，就是要追尋免疫系統(tǒng)從進(jìn)化起源到不斷發(fā)展演化的設(shè)計(jì)初衷和生物學(xué)使命。那么免疫的使命到底是什么?是將異己抗原清除嗎?這樣的認(rèn)識(shí)太單薄太膚淺，甚至無法解釋免疫耐受現(xiàn)象。是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)嗎?這個(gè)認(rèn)識(shí)其實(shí)也存在局限和不足。雖然一般教材均注明免疫是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一種生理機(jī)能，但這個(gè)定義是否完善充分，需要進(jìn)一步探討。

追溯免疫系統(tǒng)和免疫應(yīng)答的生物學(xué)起源，如阿米巴原蟲對(duì)細(xì)菌的吞噬，早期紅細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的黏附和吞噬，就會(huì)發(fā)現(xiàn)免疫的起源并不在于針對(duì)自身突變，而在于針對(duì)各種外界環(huán)境因子(包括微生物、食物分子等)的入侵。外環(huán)境因子是免疫系統(tǒng)進(jìn)化的始動(dòng)因素和主要選擇壓力。它迫使免疫系統(tǒng)不斷分化、細(xì)化、智能化、功能互補(bǔ)化，衍生出大量功能特化的細(xì)胞和組織結(jié)構(gòu)，呈現(xiàn)出許多新的免疫功能分子和應(yīng)答途徑，以應(yīng)對(duì)不同種類環(huán)境因子，保證機(jī)體適應(yīng)各種復(fù)雜環(huán)境。在免疫系統(tǒng)的進(jìn)化道路上，既出現(xiàn)了補(bǔ)體、抗體、MHC等分子，也可以看到紅細(xì)胞喪失吞噬能力。低等單細(xì)胞生物以基因突變的形式應(yīng)對(duì)環(huán)境壓力的選擇，而高等生物則演化出各種特化的生理機(jī)能系統(tǒng)，保證在不同外環(huán)境下內(nèi)環(huán)境保持相對(duì)穩(wěn)定，發(fā)展到哺乳類動(dòng)物才真正演化成獨(dú)立完整的免疫系統(tǒng)，極大提高了對(duì)復(fù)雜環(huán)境的適應(yīng)能力。

外界環(huán)境因子的入侵，既可能不產(chǎn)生任何破壞性的干擾，也可能造成組織細(xì)胞的損傷，這取決于外環(huán)境因子的性質(zhì)。1994年，Matzinger提出了免疫識(shí)別的危險(xiǎn)信號(hào)理論，認(rèn)為啟動(dòng)免疫應(yīng)答的初始信號(hào)是機(jī)體細(xì)胞受損后產(chǎn)生危險(xiǎn)信號(hào)。當(dāng)異己抗原無明顯危害時(shí)，免疫系統(tǒng)可以達(dá)成妥協(xié)，形成免疫耐受或免疫忽視。因此，免疫應(yīng)答啟動(dòng)，需要雙來源的觸發(fā)信號(hào):外環(huán)境因子的入侵和內(nèi)環(huán)境失衡的危險(xiǎn)信號(hào)。另外，根據(jù)Burnet的克隆選擇學(xué)說，胚胎早期的免疫系統(tǒng)就演生了識(shí)別“自我”、“非我”抗原的識(shí)別機(jī)制。因此，外環(huán)境因子即為異己抗原，給予免疫系統(tǒng)第一信號(hào);而突變的或修飾改構(gòu)的自身抗原，同樣被免疫系統(tǒng)視為異己抗原，等同于外環(huán)境因子。而內(nèi)環(huán)境失衡的危險(xiǎn)報(bào)警信號(hào)則給予免疫系統(tǒng)第二信號(hào)。因此，正性免疫應(yīng)答的效應(yīng)表現(xiàn)為:清除外環(huán)境因子，恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，即免疫防御。負(fù)性免疫應(yīng)答的效應(yīng)表現(xiàn)為:容納外環(huán)境因子，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，即免疫耐受?？偨Y(jié)歸納起來免疫應(yīng)答的最終效應(yīng)為:應(yīng)對(duì)外環(huán)境變化，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。免疫應(yīng)答的生物學(xué)效應(yīng)，并不應(yīng)只局限為維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，還應(yīng)包括對(duì)外環(huán)境變化的調(diào)整適應(yīng)。從這個(gè)角度定義免疫的概念，可以認(rèn)為:免疫是機(jī)體適應(yīng)外環(huán)境、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一種生理機(jī)能，從而保障個(gè)體正常生命活動(dòng)的執(zhí)行。概括克隆選擇、危險(xiǎn)信號(hào)、協(xié)同刺激信號(hào)、模式識(shí)別等學(xué)說，可以認(rèn)為:免疫系統(tǒng)對(duì)自身和非自身物質(zhì)的識(shí)別，實(shí)質(zhì)上是對(duì)外環(huán)境因子入侵的識(shí)別警報(bào)機(jī)制。

不過，對(duì)免疫本質(zhì)的探究仍可以進(jìn)一步拓展。前述概念，僅僅闡述了免疫對(duì)個(gè)體生命的重要性。宏觀上講，免疫的生物學(xué)作用應(yīng)該體現(xiàn)在兩個(gè)方面，維持個(gè)體生命活動(dòng)和保障種系繁衍生息。免疫系統(tǒng)的進(jìn)化路徑也表現(xiàn)在這兩個(gè)方面。免疫系統(tǒng)被清晰的劃分為固有免疫和獲得性免疫。固有免疫先天獲得，可遺傳，但沒有免疫記憶性;獲得性免疫，后天經(jīng)特異抗原刺激后獲得，不可遺傳，有記憶性。固有免疫賦予了新生個(gè)體抵御外環(huán)境因子侵入危害的基本防御能力;但如果只有一成不變的固有免疫，則無法應(yīng)對(duì)外環(huán)境的突變，生物個(gè)體消亡，基因遺傳中斷。因此，在進(jìn)化過程中，生物體產(chǎn)生了獲得性免疫，保證了生物個(gè)體對(duì)外環(huán)境突變的調(diào)整適應(yīng)和防御能力;但如果只有獲得性免疫，則新生個(gè)體將對(duì)外環(huán)境毫無抵御能力，而成年個(gè)體在環(huán)境突變?cè)斐傻闹滤佬詨毫ο乱矔?huì)快速死亡，等不到特異性免疫力的建立，也無法完成種系繁衍。因此，生物體產(chǎn)生了兩套免疫能力，固有免疫形成第一道基本防御體系，限制、延遲危險(xiǎn)外環(huán)境因子的擴(kuò)散，獲得性免疫形成了第二道具有高度可塑性的防御體系，發(fā)動(dòng)高效特異的攻擊。MHC多態(tài)性等因素造就了獲得性免疫的種間差異，擴(kuò)大了種群對(duì)環(huán)境的適應(yīng)能力。雖然獲得性免疫存在細(xì)胞免疫和體液免疫兩種類型，但由于抗體可以垂直傳遞、輸入新生個(gè)體，給予新生個(gè)體以被動(dòng)免疫保護(hù)，并可分泌至黏膜外發(fā)揮預(yù)防御功能，因而體液免疫在應(yīng)對(duì)病原微生物的免疫應(yīng)答中往往占據(jù)主要地位，進(jìn)化程度更高。從進(jìn)化來看，軟骨魚類已產(chǎn)生IgM，代表的是早期分子形態(tài)的抗體，鳥類產(chǎn)生了IgA，直到哺乳動(dòng)物才產(chǎn)生真正意義上的IgG，對(duì)子代的免疫保護(hù)作用越來越強(qiáng)，這標(biāo)志著物種對(duì)環(huán)境適應(yīng)能力的進(jìn)一步提高［2］。

在進(jìn)化過程中，物種對(duì)環(huán)境的適應(yīng)能力增強(qiáng)，不可避免地需要付出一定的代價(jià)，或者存在一定的進(jìn)化缺陷，這可能是某些自發(fā)免疫性疾病及其他免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病的肇因之一。比如重組活化基因(RAG)在TCR和BCR重排中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，是獲得性免疫誕生的基礎(chǔ)，但它的功能異常就有可能增加基因組不穩(wěn)定性，促進(jìn)淋巴瘤的發(fā)生［3］。

綜上所述，免疫是機(jī)體適應(yīng)外環(huán)境、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一種生理機(jī)能，以保證個(gè)體生命和種系的正常延續(xù)。對(duì)外環(huán)境的適應(yīng)，是免疫系統(tǒng)進(jìn)化的主要驅(qū)動(dòng)力。盡管對(duì)免疫系統(tǒng)的起源仍存在爭(zhēng)議，有人主張淋巴系統(tǒng)的起源是為了監(jiān)控早期發(fā)育，特別是變態(tài)發(fā)育［4］。不過免疫系統(tǒng)是機(jī)體應(yīng)對(duì)環(huán)境變化(可入侵性環(huán)境因子)的主要調(diào)適系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)是確鑿無疑的。

3 從免疫本質(zhì)出發(fā)解讀免疫學(xué)現(xiàn)象

免疫的生物學(xué)本質(zhì)是免疫學(xué)大廈的建筑基石，它指出了免疫系統(tǒng)的起源、設(shè)立理念和進(jìn)化方向，概括了形形色色免疫學(xué)現(xiàn)象背后殊途同歸的生物學(xué)使命。從免疫的生物學(xué)本質(zhì)出發(fā)，很多免疫學(xué)概念和教學(xué)難點(diǎn)可以迎刃而解。

從免疫的生物學(xué)本質(zhì)出發(fā)，首先有利于展示免疫學(xué)的整體面貌及核心問題，從本質(zhì)上思考免疫學(xué)現(xiàn)象背后的生物學(xué)規(guī)律和意義。如，機(jī)體是如何感知外界環(huán)境因子入侵的?這就涉及免疫系統(tǒng)的敵我識(shí)別機(jī)制。應(yīng)對(duì)損傷性和無害性刺激，機(jī)體如何反應(yīng)?這就涉及免疫防御反應(yīng)和免疫耐受的生物學(xué)本質(zhì)。其他，如抗體多樣性、MHC多態(tài)性、免疫記憶、模式識(shí)別、危險(xiǎn)信號(hào)等重要概念，均可以在免疫本質(zhì)的基礎(chǔ)上獲得解答。此外，也有利于理解免疫應(yīng)答不同機(jī)制的進(jìn)化起源及生物學(xué)地位，如分析補(bǔ)體三大激活途徑在抗感染免疫中的應(yīng)答順序，基本模擬了其進(jìn)化發(fā)生次序。

有助于重新審視某些免疫學(xué)現(xiàn)象，突破教條束縛，賦予新的理論假說。比如，免疫記憶的本質(zhì)是什么?按照傳統(tǒng)教科書的介紹，免疫記憶是預(yù)防免疫的理論基礎(chǔ)，一般認(rèn)為免疫記憶是對(duì)病原體再次感染具有抵抗力。如果從免疫是應(yīng)對(duì)外環(huán)境變化、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)這一概念出發(fā)，可以把免疫記憶理解為對(duì)相對(duì)穩(wěn)定環(huán)境、頻繁出現(xiàn)的環(huán)境因子的一種適應(yīng)方式，并發(fā)展為對(duì)高致病性環(huán)境因子再次侵入的預(yù)防保護(hù)方式。它可以避免免疫系統(tǒng)的頻繁啟動(dòng)和劇烈波動(dòng)，減低機(jī)體能量損耗，通過預(yù)存特異性抗體的形式在環(huán)境因子入侵的第一時(shí)間將其封閉清除，快速恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。顯而易見的是，健康人體血液中抗體主要針對(duì)環(huán)境微生物和食物降解分子。從免疫記憶是對(duì)環(huán)境的一種適應(yīng)方式出發(fā)，可以方便的理解為何嬰幼兒容易患病感染;進(jìn)而可以理解為什么會(huì)水土不服，即人類遷移到新異環(huán)境，由于預(yù)存抗體缺乏和生理調(diào)節(jié)機(jī)制暫時(shí)不適應(yīng)，導(dǎo)致的對(duì)新環(huán)境微生物和其他因子的不耐受，短暫出現(xiàn)后即可恢復(fù)正常。也可以理解人類的免疫系統(tǒng)在應(yīng)對(duì)新型傳染病，如流感、禽流感時(shí)，為何會(huì)突然表現(xiàn)得軟弱乏力。因此，免疫記憶的生物學(xué)本質(zhì)，是進(jìn)化中形成的對(duì)環(huán)境突變的一種強(qiáng)大的適應(yīng)能力，借以保護(hù)生物個(gè)體的生存和機(jī)能穩(wěn)定性，并且由于IgG可經(jīng)胎盤屏障、哺乳等渠道對(duì)新生兒進(jìn)行被動(dòng)免疫，因而賦予了種群繁衍的一種臨時(shí)性記憶保護(hù)。

有助于分析免疫系統(tǒng)及與其他機(jī)能系統(tǒng)的功能聯(lián)系。免疫系統(tǒng)是機(jī)體適應(yīng)環(huán)境變化的調(diào)節(jié)系統(tǒng)之一，仍然需要與其他生理性調(diào)節(jié)系統(tǒng)相互配合。以花粉過敏為例，過敏的表現(xiàn)形式為咳嗽流涕，產(chǎn)生機(jī)制是IgE抗體介導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組胺等過敏介質(zhì)。一般的免疫學(xué)教材對(duì)過敏產(chǎn)生的機(jī)制不吝筆墨，但偏偏忽略了過敏的生物學(xué)起源和意義;在免疫球蛋白章節(jié)對(duì)IgE的介紹也只是“介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)”一筆帶過，并未述及IgE的生物學(xué)意義。如果IgE有害無益、罪大惡極，人體為何會(huì)產(chǎn)生這種抗體，難道IgE沒有令人稱道的閃光點(diǎn)嗎?如果從免疫的生物學(xué)本質(zhì)出發(fā)，可以發(fā)現(xiàn)IgE代表的是一種不可替代的環(huán)境適應(yīng)方式。雖然說IgM是先鋒軍、IgG是主力軍，但它們是在體內(nèi)聚殲入侵的環(huán)境因子。而IgE及其介導(dǎo)的過敏反應(yīng)則是御敵于國門之外，通過咳嗽等方式直接將環(huán)境因子排斥掉，不給其與機(jī)體接觸的機(jī)會(huì);并通過激烈的過敏反應(yīng)，使人體產(chǎn)生不適感和厭惡感，形成神經(jīng)記憶，從而主動(dòng)回避與類似環(huán)境的接觸。IgE的一手絕活是借刀殺人，過敏反應(yīng)依賴于肥大細(xì)胞脫顆粒。而肥大細(xì)胞在冷、熱、毒素、乙酰膽堿等刺激下膜穩(wěn)定性降低，甚至直接脫顆粒，比如部分哮喘患者對(duì)冷空氣過敏、健康人吹冷風(fēng)也會(huì)迎風(fēng)流涕。否則按教科書對(duì)過敏現(xiàn)象的片面解釋，難道冷空氣也是過敏原嗎?顯然，IgE是借助了肥大細(xì)胞及其他機(jī)能系統(tǒng)的生理功能，發(fā)揮特異性排異的功能。

有利于理解其他非經(jīng)典的免疫現(xiàn)象。免疫是機(jī)體適應(yīng)外環(huán)境的一項(xiàng)生理機(jī)能，并非為特化的免疫器官和細(xì)胞所獨(dú)享，其他機(jī)能系統(tǒng)同樣具有保護(hù)和防御的功能，如屏障結(jié)構(gòu)、紅細(xì)胞黏附、腸道正常菌群的占位效應(yīng)、DNA的黏附作用、細(xì)胞自噬與RNAi。如針對(duì)病毒感染，干擾素上調(diào)核酸酶的表達(dá)，促進(jìn)病毒RNA的降解，這是細(xì)胞普遍具備的一種細(xì)胞內(nèi)免疫。Toll樣受體是一種重要的模式識(shí)別受體，但其并非只在免疫細(xì)胞中表達(dá)，在胰島、心肌、內(nèi)皮、神經(jīng)細(xì)胞中也有表達(dá)，除與感染關(guān)系密切外，與糖尿病、心肌肥厚、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病也有千絲萬縷的聯(lián)系。

有利于理解免疫系統(tǒng)的設(shè)計(jì)缺陷，比如對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視能力較弱;由于人類生活、飲食習(xí)性的改變，進(jìn)化早期形成的部分免疫功能逐步喪失用武之地，反而蛻變?yōu)檫^敏反應(yīng)。

［1］ 龔非力．醫(yī)學(xué)免疫學(xué)［M］．3版．北京:科學(xué)出版社，2009:1－12．

［2］ 孫驗(yàn)玲，劉振輝，馮文榮，等．B淋巴細(xì)胞的起源及功能進(jìn)化［J］．魯東大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版，2010，26(1):54 －58．

［3］ 朱威，洪旭林，余佳偉，等．RAG基因與B細(xì)胞淋巴瘤［J］．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2013，33(8):1054 －1058．

［4］ 羅晶，劉燕明．從進(jìn)化發(fā)育角度反思免疫有關(guān)問題［J］．醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2005，26(3):47 －48．