急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

汲海燕（天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，天津 301700）

急性肺損傷指由非心源性的原因，如創(chuàng)傷、休克、吸入有毒氣體、彌漫性肺泡損傷、休克肺、中毒等導(dǎo)致的呼吸衰竭。病理表現(xiàn)為肺內(nèi)、以肺毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)、以透明膜和肺不張為主，進(jìn)行性呼吸窘迫為特征的綜合征[1]。急性呼吸窘迫綜合征起病急驟，預(yù)后極差，高達(dá)70%以上的死亡率，臨床特征表現(xiàn)進(jìn)行性低氧血癥、窘迫和呼吸頻速。X線下呈現(xiàn)彌漫性肺泡浸潤(rùn)。急性呼吸窘迫綜合征發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，受損的靶細(xì)胞多，涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，發(fā)病的失控炎性反應(yīng)是主要特點(diǎn)，彌漫性肺泡損傷是主要病理特征。我們的目的為將急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征發(fā)病過(guò)程中幾個(gè)重要機(jī)理作一綜述。

1 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征發(fā)病病因及病理生理

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)引起急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的病因有120多種，而且每種不同病因?qū)е碌募毙院粑狡染C合征在發(fā)病病程和發(fā)病后的預(yù)后也不一樣。世界衛(wèi)生組織在2010年將急性呼吸窘迫綜合征的病因分為兩大類：①間接因素：全身炎性反應(yīng)綜合征、嚴(yán)重的非胸部創(chuàng)傷、大量輸血（液）、創(chuàng)傷性濕肺、重癥胰腺炎、中毒、成人呼吸窘迫綜合征、體外循環(huán)、彌漫性血管內(nèi)凝血等。②直接因素：嚴(yán)重肺部感染、淹溺、吸入有毒氣體、氧中毒等。直接導(dǎo)致肺損傷的因素作用肺時(shí)，肺泡上皮首先遭到損傷，肺泡巨噬細(xì)胞體內(nèi)釋放炎性反應(yīng)介質(zhì)，導(dǎo)致肺內(nèi)炎性反應(yīng)，促使炎性反應(yīng)激活。研究發(fā)現(xiàn)以下機(jī)制肺泡上皮損傷的發(fā)生：①肺泡上皮屏障功能下降，肺泡滲出大量的組織間液以及細(xì)胞內(nèi)液，破壞肺泡上皮細(xì)胞完整性。②Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞由于細(xì)胞膜被破壞，分泌肺泡表明活性產(chǎn)物的能力大大降低，進(jìn)一步使得吞噬細(xì)胞清除肺泡內(nèi)液體的能力下降，清除功能障礙。③肺泡上皮損傷后，隨著病情的發(fā)展，肺纖維化逐步進(jìn)展，內(nèi)源性急性呼吸窘迫綜合征的病理表現(xiàn)纖維蛋白、肺泡腔內(nèi)水腫、肺泡內(nèi)出血、中性粒細(xì)胞聚集和膠原蛋白滲出，引起肺實(shí)變，使全身炎性反應(yīng)激活，炎性介質(zhì)通過(guò)破裂的肺泡毛細(xì)血管進(jìn)入肺內(nèi)。肺泡內(nèi)的病理表現(xiàn)血管通透性增加，肺血管充血，炎性細(xì)胞如血小板活化因子、多核細(xì)胞等聚集，進(jìn)而引起肺間質(zhì)水腫，肺泡萎陷，肺泡腔萎限[2]。

2 肺臟對(duì)炎性反應(yīng)的易感度

肺的結(jié)構(gòu)：①肺是一個(gè)呼吸器官，易受到刺激物襲擊。②肺是接受全身血液循環(huán)中的炎性反應(yīng)介質(zhì)及微生物都經(jīng)過(guò)肺循環(huán)。故肺的生理特殊及結(jié)構(gòu)特殊非常容易導(dǎo)致肺受損，人體任何組織或者皮膚受到炎性反應(yīng)攻擊后，均可累及肺，肺受損的程度取決于病因的持續(xù)時(shí)間、致病因素的強(qiáng)度、人體的細(xì)胞免疫及體液免疫抵抗力的大小[3]。

3 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)病機(jī)制

近幾年，國(guó)內(nèi)外關(guān)于急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)病機(jī)制研究證實(shí)凝血、纖溶系統(tǒng)、氧化、抗氧、炎性反應(yīng)、抗炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等在急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用，另外，遺傳因素也是急性肺損傷的危險(xiǎn)因素，水通道蛋白在肺水腫的發(fā)生中也起到一定作用[4]。

3.1 炎性反應(yīng)[5]：學(xué)者指出，炎性反應(yīng)，導(dǎo)致全身或肺內(nèi)過(guò)度活化的是引起急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的主要機(jī)制。急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的特征性的標(biāo)志是肺泡巨噬細(xì)胞等炎性反應(yīng)細(xì)胞激活，細(xì)胞因子的釋放。

3.1.1 肺內(nèi)多形核細(xì)胞的作用[6]：過(guò)度炎性反應(yīng)的元兇是產(chǎn)生肺內(nèi)多形核細(xì)胞，肺內(nèi)多形核細(xì)胞通過(guò)四個(gè)方面損傷肺組織：①肺內(nèi)多形核細(xì)胞被激活后能釋放和產(chǎn)生活性氧家族，直接損傷肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞，造成肺水腫，還能通過(guò)氧化細(xì)胞膜脂質(zhì)損傷毛細(xì)血管基底膜。②肺內(nèi)多形核細(xì)胞釋放彈性蛋白酶，分解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ膠原、彈力纖維、蛋白多糖等多種結(jié)締組織，使得肺毛細(xì)血管通透性增加，肺纖維網(wǎng)狀支架塌陷，造成肺不張。③在病理狀態(tài)基質(zhì)金屬蛋白酶：具有蛋白多糖的作用，破壞基底膜完整性，加重肺水腫。④有調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)途徑的能力，主要存在于嗜苯胺藍(lán)顆粒中。

3.1.2 肺泡巨噬細(xì)胞的作用[7]：肺泡巨噬細(xì)胞主要分布在肺泡內(nèi)，占肺泡常駐細(xì)胞的85%以上。肺泡巨噬細(xì)胞有吞噬功能、分泌功能。急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征刺激后，肺泡巨噬細(xì)胞合成白細(xì)胞介素-31、腫瘤壞死因子等炎性因子，啟動(dòng)級(jí)聯(lián)炎性反應(yīng)，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子在炎性反應(yīng)部位的表達(dá)，使肺內(nèi)多形核細(xì)胞易于遷移至肺泡和肺間質(zhì)，激活后在肺內(nèi)聚集，產(chǎn)生呼吸暴發(fā)，損傷肺組織，清除黏液、抵抗微生物襲擊下降，起到急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的始動(dòng)環(huán)節(jié)之一。而且肺泡上皮屏障功能下降，肺泡滲出大量的組織間液以及細(xì)胞內(nèi)液，破壞肺泡上皮細(xì)胞完整性。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞由于細(xì)胞膜被破壞，分泌肺泡表明活性產(chǎn)物的能力大大降低，進(jìn)一步使得吞噬細(xì)胞清除肺泡內(nèi)液體的能力下降，清除功能障礙。

3.1.3 細(xì)胞因子[8]：急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征中其他促炎化和復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)發(fā)動(dòng)增強(qiáng)了炎性反應(yīng)。參與急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征中的細(xì)胞因子有腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、干擾素等。

3.2 凝血和纖溶失衡的作用[9]：目前研究指出急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生與肺內(nèi)纖維蛋白溶解與凝血作用異常相關(guān)。急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征患者有組織因子激活，造成肺內(nèi)多形核細(xì)胞持續(xù)釋放毒性內(nèi)容物及持續(xù)激活狀態(tài)，纖溶酶原激活物抑制劑增多，使得肺泡內(nèi)由促纖維蛋白溶解和抗凝轉(zhuǎn)化為抗纖維蛋白溶解和促凝血，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，纖溶級(jí)聯(lián)反應(yīng)和凝血失調(diào)，急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征肺血管出現(xiàn)血管外纖維素沉著，與病程嚴(yán)重相關(guān)。凝血酶可促進(jìn)肺內(nèi)多形核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞和選擇素。

3.3 氧化還原失衡[10]：肺氧化還原不平衡學(xué)說(shuō)在急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生、發(fā)展的作用得到重視，大量氧自由基游離在細(xì)胞膜內(nèi)外，間接或直接引發(fā)急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征導(dǎo)致的肺組織DNA損傷、細(xì)胞膜脂質(zhì)氧化、細(xì)胞凋亡、蛋白質(zhì)及酶功能失調(diào)等，機(jī)體失去了賴以生存的細(xì)胞物質(zhì)基礎(chǔ)。如果抗氧化酶在抵抗氧自由基、毛細(xì)血管損傷和維持內(nèi)環(huán)境受到消減，內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定，制炎性反應(yīng)細(xì)胞凋亡，造成器官組織功能紊亂及細(xì)胞壞死。氧自由基大量生成，導(dǎo)致大量凋亡的肺內(nèi)多形核細(xì)胞不能及時(shí)被吞噬清除，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞被自由基損傷，肺通透性增加。

3.4 細(xì)胞凋亡[11]：研究指出急性肺損傷發(fā)病過(guò)程中細(xì)胞凋亡有一定作用，細(xì)胞因子可延長(zhǎng)炎性反應(yīng)時(shí)間、抑促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞、加重肺泡。而參與炎性反應(yīng)過(guò)程。肺組織短暫升高的鈣離子和炎性反應(yīng)因子大量釋放使得肺泡巨噬細(xì)胞的凋亡途徑發(fā)生障礙，導(dǎo)致急性肺損傷。參與肺組織炎性反應(yīng)的炎性細(xì)胞還有肺泡巨噬細(xì)胞，肺泡巨噬細(xì)胞能清除凋亡細(xì)胞，并介導(dǎo)其他細(xì)胞的凋亡，急性肺損傷是肺泡巨噬細(xì)胞自身凋亡增加，吞噬力下降，造成遲發(fā)性壞死，加重炎性反應(yīng)。在急性肺損傷時(shí)，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞-肺泡屏障凋亡增加，改變肺泡上皮屏障的完整性，血管內(nèi)皮間隙增大，通透性增加，蛋白和液體滲漏到肺泡內(nèi)，引起氣體交換障礙。肺泡上皮細(xì)胞覆蓋于肺表面，直接與外界接觸，具有形成肺泡巨噬細(xì)胞、分泌保護(hù)性物質(zhì)等保護(hù)功能。試驗(yàn)證實(shí)肺泡上皮細(xì)胞凋亡會(huì)引起肺泡間隔增厚、肺泡內(nèi)蛋白含量增加，炎性反應(yīng)因子分泌。

3.5 水通道蛋白[12-16]：肺泡內(nèi)水的轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)以下兩條途徑轉(zhuǎn)運(yùn)：①鈉的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。②水通道蛋白。肺泡大量液體積聚，導(dǎo)致低氧血癥、肺內(nèi)分流增加，肺泡塌陷。因此，如何清除肺泡內(nèi)的過(guò)多液體，保持維持肺泡腔干燥，是保證正常氣體交換的重要途徑。水通道蛋白在一定程度上加劇了肺水腫的發(fā)病。在氧毒性大鼠，肺水通道蛋白在肺水腫時(shí)表達(dá)下調(diào)，水因此水通道蛋白可能在急性肺損傷時(shí)水的清除中起調(diào)節(jié)作用。水通道蛋白主要是清除脈管和支氣管組織、肺泡腔內(nèi)的水分。

總之，急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)病機(jī)制涉及多個(gè)層面，多種因素互相關(guān)聯(lián)，形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)。

[1] 范新生,徐非凡,曹 昊,等.急性呼吸窘迫綜合征23例臨床分析[J].臨床肺科雜志,2012,6(2):113.

[2] 錢桂生.急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)病機(jī)制和診斷[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐,2006,22(1):1.

[3] 武建英,達(dá) 嘎,張世范,等.對(duì)西寧玉門地區(qū)嚴(yán)重多發(fā)傷伴顱腦傷患者診斷高原ARDS/MODS的驗(yàn)證[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2005,25(8):256.

[4] 張志剛,肖倩霞,李斌飛,等.體外膜式氧合治療嚴(yán)重低氧血癥5例[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2011,24(6):624.

[5] 陸月明,顧秀蓮.急性呼吸窘迫綜合征研究進(jìn)展[J].中華流行病學(xué)雜志,2012,8(1):27.

[6] 郭悅鵬,于維霞.急性呼吸窘迫綜合征并發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎39例病原學(xué)分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2009,12(2):375.

[7] 白金川,曹相原,馬希剛.急性呼吸窘迫綜合征臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素分析[J].醫(yī)師進(jìn)修雜志,2011,18(2):101.

[8] 徐向陽(yáng),白 明,胡小平,等.老年急性呼吸窘迫綜合征的動(dòng)態(tài)X線表現(xiàn)[J].臨床放射學(xué)雜志,2013,32(3):7.

[9] 薛關(guān)生,王松林,王紅曼.應(yīng)用BiPAP呼吸機(jī)有創(chuàng)通氣治療ARDS療效觀察[J].中國(guó)廠礦醫(yī)學(xué),2012,6(6):328.

[10] 孫耕耘,錢桂生,趙志強(qiáng),等.急性呼吸窘迫綜合征兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)的比較研究[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2011,15(25):30.

[11] 錢桂生.急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征研究現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,12(33):1774.

[12] 劉敬禹,李永春.急性肺損傷的治療進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2014,8(27):1.

[13] 錢桂生.在實(shí)踐中提高對(duì)急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征新概念的認(rèn)識(shí)[J].中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2013,12(33):1774.

[14] Kacmarek RM,Wiedemann HP,Lavin PT,et al.Partial Liquid Ventilation in Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome[J].Am Respir Crit Care Med,2006,173(8):882.

[15] Hamid IA,Hariharan AS,Shankar NR.The advent of ECMO and pumpless extracorporeal lung assist in ARDS[J].J Emerq Trauma Shork,2011,4(2):244.

[16] Noah MA,Peek GJ,Finney SJ,et al.Referral to an Extracorporeal Membrane Oxygenation Center and Mortality Among Patients With Severe 2009 Influenza A[J].JAMA,2011,306(15):1659.