腦靜脈系統(tǒng)血栓形成的治療進展

薛 飛，陳 彥（.江蘇省江陰市中醫(yī)院，江蘇 江陰 4400；.江蘇省人民醫(yī)院，江蘇 南京 009）

顱內(nèi)靜脈竇及腦靜脈血栓形成是一組由于多種病因?qū)е碌哪X靜脈系統(tǒng)血管病，統(tǒng)稱腦靜脈系統(tǒng)血栓（Cerebral venous thrombosis，CVT）。與動脈血栓相比，CVT的發(fā)病率相對較低，年發(fā)病率大約為5/100萬，約占所有卒中的0.5%～1%[1]。CVT是一種不常見的卒中類型，其危險因素具有多樣性，病因復(fù)雜，臨床癥狀缺乏特異性。目前對CVT的治療主要有抗凝及血管內(nèi)治療等手段。本文分析國內(nèi)外近年來的相關(guān)文獻，對CVT的治療進行闡述。

1 抗凝治療

CVT在診斷時常存在腦梗死伴出血轉(zhuǎn)化或腦出血，使CVT治療方案的選擇更加復(fù)雜，因此對抗凝治療一直存有爭議。Medel等指出[2]：抗凝治療是初始CVT的首選治療措施，即使發(fā)生了顱內(nèi)靜脈性梗死。急性期抗凝治療的理論基礎(chǔ)是：預(yù)防血栓增長、促進血管再通、降低毛細血管壓力、改善側(cè)枝循環(huán)以及預(yù)防深靜脈血栓或肺栓塞。

早先兩項隨機對照試驗共納入79例患者，均選擇經(jīng)造影劑強化成像檢查確診的CVT患者中采用抗凝治療和安慰劑進行比較。Einh?upl等納入病例20例（此試驗預(yù)期納入病例60例，因有治療獲益而在納入20例時被提前終止），在3個月時，肝素組10例患者中，8例完全恢復(fù)，2例有輕度神經(jīng)功能缺失。安慰劑組10例患者中，3個月時1例完全恢復(fù)，6例有輕度神經(jīng)功能缺失，3例死亡[3]。其中安慰劑組中發(fā)生腦出血2例，未經(jīng)證實的肺栓塞1例，肝素治療組患者未發(fā)生腦出血。De Bruijn等的研究共納入病例59例，采用皮下注射低分子肝素治療和安慰劑進行了比較，療程為3周，低分子肝素組的患者再接受3個月的口服抗凝治療[4]。在治療3個月時，13%的低分子肝素組患者的預(yù)后不良，而安慰劑組為21%。低分子肝素組有1例非致命性腦出血，安慰劑組有1例致命的未被證實的肺栓塞。

目前為止最大規(guī)模前瞻性研究為ISCVT，納入來自21個國家89個中心的624例病例[5]。83%病例初始治療為抗凝，其中完全恢復(fù)占79%，輕-中度殘疾為10.4%，重度殘疾為2.2%，16個月死亡率為8.3%。ISCVT研究證實了肝素的作用，并指出低分子肝素的有效性和安全性要優(yōu)于普通肝素。Misra等最近發(fā)表的一項隨機對照試驗也證實低分子肝素療效優(yōu)于普通肝素[6]。該試驗納入經(jīng)磁共振靜脈血管成像確診的CVT病例66例，分為低分子肝素組（34例）與普通肝素組（32例），治療14 d后改口服抗凝治療。肝素組死亡6例，3個月后，低分子肝素組30例完全恢復(fù)，高于普通肝素組的20例。

目前關(guān)于抗凝治療的預(yù)后和出血并發(fā)癥的隨機對照試驗的資料和觀察性資料支持抗凝在CVT治療中起到一定作用，無論是否存在治療前腦出血。目前沒有研究有足夠的未接受抗凝治療的患者例數(shù)來合理推斷抗凝與預(yù)后之間的關(guān)系。如果給予抗凝治療，沒有足夠證據(jù)支持在CVT患者中應(yīng)用以調(diào)整劑量的普通肝素或低分子肝素在預(yù)后方面存在差異[7]。

2 血管內(nèi)治療

盡管多數(shù)CVT患者接受抗凝治療可以恢復(fù)，但是在抗凝治療下仍有9%～13%的患者預(yù)后不良，即使在肝素治療期間也會惡化。單純抗凝治療下CVT部分或完全再通率為47%～100%[8-12]。隨著介入神經(jīng)放射學的發(fā)展，血管內(nèi)介入治療已經(jīng)成為CVT治療的重要措施之一，主要包括：直接導管溶栓、機械性取栓/溶栓、血管成形術(shù)等。血管內(nèi)介入治療還沒有得到與抗凝治療相比較的大規(guī)模隨機對照試驗結(jié)果的支持。

2.1 直接導管溶栓：經(jīng)頸靜脈或股靜脈將微導管導入血栓部位，將溶栓藥物尿激酶或重組組織型纖溶酶原激活劑直接注入血栓，觀察血栓溶解情況，不斷將導絲向前推進，直至血栓部分或完全再通。經(jīng)導管溶栓不但提高了局部溶栓藥物的濃度，并且通過脈沖式注射，增加了血栓與藥物的接觸面積，減少溶栓藥物的用量，提高了再通率。單純經(jīng)靜脈溶栓再通率可達63%以上[13]。

Wasay等于2001年進行了一項回顧性研究，比較肝素全身抗凝和尿激酶局部溶栓的效果，每組20例患者，其中溶栓組有2例（10%）患者出現(xiàn)出血并發(fā)癥（其中1例患者為硬膜下血腫，另1例為腹膜后出血），肝素抗凝組無出血病例，但是有3例患者分別出現(xiàn)了腦積水、癲癇、視神經(jīng)乳頭水腫癥狀；2組患者均沒有死亡病例，出院3個月內(nèi)溶栓組有1例復(fù)發(fā)，抗凝組有3例復(fù)發(fā)[14]。最后的結(jié)論是，靜脈竇血栓患者局部尿激酶溶栓較肝素全身抗凝治療可能更加有效，但有增加出血的危險。Kumar等對19例患者進行了局部尿激酶溶栓治療，15例患者恢復(fù)良好，臨床癥狀完全消失或者遺留輕微癥狀，3例死亡，1例留有嚴重癥狀，最后得到的結(jié)論是：尿激酶局部溶栓對靜脈竇血栓患者是安全有效的治療方法。

美國的一項回顧性多中心CVT研究中，182例患者中的27例（15%） 接受了血管內(nèi)溶栓治療。10例患者正在接受同期抗凝治療。26例（96%）獲得血管再通，4例發(fā)生顱內(nèi)出血，1例（4%）患者死亡。一項對包括169例局部溶栓治療的CVT患者的系統(tǒng)性回顧顯示嚴重CVT患者可能從治療中獲益，提示局部溶栓治療能降低危重CVT患者的病死率。溶栓后17%的患者發(fā)生腦出血，與5%的患者病情惡化有關(guān)[15]。

由于并發(fā)出血風險，目前很難評價局部溶栓在CVT治療中的利弊。目前仍存在以下問題：大部分患者早期癥狀隱匿，病程長，錯過最佳溶栓時間；局部溶栓治療并發(fā)出血的風險高，特別是對于治療前就有出血的患者，尚沒有切實的證據(jù)證明局部溶栓的臨床預(yù)后結(jié)果是好的；局部溶栓患者的適應(yīng)證、禁忌證、溶栓最優(yōu)時間等目前還不清楚，最佳溶栓藥物、劑量、給藥方式?jīng)]有達成共識。一項旨在比較抗凝治療和血管內(nèi)溶栓的益處的隨機臨床試驗（Thrombolysis Or Anticoagulation for Cerebral Venous Thrombosis，TO-ACT Trial） 正在進行之中。TO-ACT的結(jié)果可能有助于改進CVT患者的急性期處理。

2.2 機械取栓/溶栓術(shù)：機械取栓/溶栓術(shù)是利用微導絲、微圈套器或者球囊機械性破壞血栓，增加血栓與尿激酶或重組組織型纖溶酶原激活劑等溶栓藥物的接觸面積，局部增加藥物濃度，提高溶栓效率，增加靜脈竇主干的再通率，多用于血栓形成時間較長，單純尿激酶溶栓效果不顯著或因伴有顱內(nèi)出血，嚴格限制尿激酶使用的患者。應(yīng)用機械碎栓可以延長治療的時間窗，縮短溶栓時間，擴大適應(yīng)證，與單純?nèi)芩ㄏ啾冗€能降低出血風險。

2.2.1 導管血栓去除術(shù)：對局部應(yīng)用溶栓藥后仍持續(xù)存在的廣泛血栓患者，可以考慮采用流變導管血栓去除術(shù)。Angio Jet裝置采用通過高速生理鹽水噴頭的文丘里效應(yīng)而發(fā)生在導管頭端的流體動力學溶栓作用。Merci取栓裝置也已經(jīng)被用于去除腦靜脈系統(tǒng)的血栓。此技術(shù)也需要將導管直接送到靜脈竇。將小螺旋形裝置送出導管頭端并被推送進血栓內(nèi)，然后緩慢地與附著的血栓一起被拉回到導管內(nèi)。為了避免損傷靜脈竇壁或竇內(nèi)小梁，可以先用此裝置行部分再通，隨后再進行溶栓[16]。Penumbra系統(tǒng)是新一代神經(jīng)系統(tǒng)血栓去除裝置，能起到去除和抽吸急性血凝塊的作用。關(guān)于其治療效果目前僅有經(jīng)驗性的證據(jù)[17]。

2.2.2 球囊輔助的取栓和溶栓：盡管使用全身性溶栓或?qū)ρ龎K行機械性破碎和直接注射溶栓藥物，但是靜脈竇血栓可能仍持續(xù)存在。因為在溶栓前可以用球囊做部分性血栓去除術(shù)，球囊充盈后可以減少溶栓藥物的流失而潛在地減少所需要的溶栓藥物劑量、降低出血的發(fā)生率以及縮短操作時間，所以球囊輔助的溶栓或許更有效[18-22]。

Borhani Haghighi等回顧分析了從1990年～2012年所有機械血栓清除術(shù)包括血液流變?nèi)芩ú±?4例，包括：Angio Jet裝置46.9%，Penumbra系統(tǒng)4.7%，F(xiàn)ogarty導管1.6%，與微圈套3.1%，球囊成形未置入支架18.7%，球囊成形置入支架4.7%[23]。9例（16.1%）例死亡。在最近的后續(xù)隨訪中，40例（62.5%）患者無后遺癥或輕微的殘疾，7例（10.9%）例嚴重殘疾。與ISCVT研究結(jié)果相比，考慮到機械血栓清除術(shù)病例存在選擇偏倚，結(jié)論是仍需多中心、大規(guī)模的隨機臨床試驗來比較血管內(nèi)溶栓和機械血栓清除與抗凝治療的效果。

2.3 血管內(nèi)成形術(shù)：對于各種病因所致的局限性靜脈竇狹窄和對尿激酶不敏感的局限性陳舊性血栓形成患者，支架輔助靜脈竇成形術(shù)能起到立竿見影的效果，國外多項報道靜脈竇內(nèi)支架置入術(shù)能夠迅速使閉塞管腔血流恢復(fù)通暢。靜脈竇內(nèi)支架置入術(shù)的關(guān)鍵是術(shù)前必須證實顱內(nèi)壓升高是否由局限性靜脈竇狹窄所致。局限性狹窄靜脈竇兩側(cè)壓力差超過15 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）的患者，需考慮進行支架置入術(shù)[24]。后需再次造影復(fù)查以觀察靜脈竇管腔恢復(fù)通暢情況。由于靜脈竇內(nèi)血流緩慢，加上血栓后靜脈竇壁內(nèi)皮細胞損傷，支架置入后易發(fā)生支架內(nèi)血栓形成，導致靜脈竇再狹窄或閉塞，因此術(shù)后必須嚴格長時間抗凝和抗血小板治療，同時積極尋找和治療原發(fā)病[25]。

這些直接竇內(nèi)溶栓技術(shù)和機械性治療方法的應(yīng)用僅得到個案報道和小規(guī)模病例報道的支持。如果在應(yīng)用抗凝治療的情況下仍發(fā)生臨床惡化，或患者出現(xiàn)常規(guī)治療方法無效的因靜脈梗死或腦出血的占位效應(yīng)導致的顱內(nèi)壓增高，那么可以考慮這些介入治療技術(shù)。

3 手術(shù)治療

由于CVT血管內(nèi)治療方法的進展，外科手術(shù)所起的作用已經(jīng)越來越局限。少有需要行外科手術(shù)血栓切除，但如果經(jīng)內(nèi)科治療仍有嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化發(fā)生，可以考慮外科手術(shù)。如果大的靜脈性梗死導致明顯的顱內(nèi)壓增高時，則需開顱減壓術(shù)作為挽救生命的措施。同樣，如果大的血腫伴有進行性或嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失，可能需要考慮行血腫清除術(shù)。

近年來，對CVT的病理生理研究已經(jīng)取得了重要的進展，對CVT的診斷和治療技術(shù)正處在不斷演變和完善過程中，多途徑聯(lián)合血管內(nèi)治療具有良好的前景。但是目前大多數(shù)CVT治療文獻仍然是描述性的，仍有很多問題亟待解決。究竟應(yīng)實行多長時間的抗凝治療，如果抗凝治療無效，何時是進行介入治療的最佳時機，何時終止血管內(nèi)溶栓治療。大部分學者認為，為盡量減低出血并發(fā)癥，一旦實現(xiàn)閉塞靜脈竇的部分再通，即停止溶栓，改用長期抗凝治療。但抗凝治療需持續(xù)多長時間，以及其遠期療效均缺少報道。腦靜脈竇再通以及臨床癥狀緩解后如何有效預(yù)防復(fù)發(fā)，目前多數(shù)臨床醫(yī)生趨向于口服抗凝治療3～6個月，但也有研究表明，CVT患者最常見的復(fù)發(fā)在1年內(nèi)，因此適當延長抗凝時間是必要的[26]。延長抗凝時間的適應(yīng)證、延長時間、長期抗凝的安全性等問題目前尚缺乏相關(guān)評價。今后有必要進一步加強這些問題的循證醫(yī)學研究，為臨床實踐提供一套基于循證醫(yī)學證據(jù)的標準診療方案。從而給CVT患者帶來更好的預(yù)后。

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