左歸飲加黃連阿膠湯聯(lián)合針刺治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床觀察

黎曉靜， 張皓， 張志玲， 郭蓓寧

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518033；2.深圳市羅湖醫(yī)院集團(tuán)東門(mén)社康中心，廣東深圳 518001；3.深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518033）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）作為臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病，在育齡期婦女中發(fā)病率高達(dá)6%～10%，該病主要臨床特征為雄激素升高及持續(xù)性無(wú)排卵，患者表現(xiàn)為月經(jīng)異常、痤瘡，多伴隨不孕[1]。目前，PCOS發(fā)病機(jī)制尚未明確，考慮與遺傳以及環(huán)境因素等有關(guān)。既往有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)，30%～40%不孕癥患者是由PCOS所致[2]。本病不僅降低了患者的生活質(zhì)量，而且患者容易產(chǎn)生焦慮、抑郁等情緒。隨著現(xiàn)代生活方式、環(huán)境、工作壓力等的變化，PCOS的發(fā)病率有逐漸增加的趨勢(shì)。目前，PCOS已成為繼輸卵管不孕之后第2位的不孕原因。由于體內(nèi)雄性激素過(guò)高，體內(nèi)睪酮和胰島素的含量增高，繼而影響到正常的新陳代謝，造成體內(nèi)激素失衡，代謝異常，由此引發(fā)失眠、頭痛、發(fā)胖等一系列的病癥表現(xiàn)[3]。既往針對(duì)PCOS不孕癥的治療多以促排卵藥物為主，在改善患者癥狀方面具有一定的作用，但該法作用靶點(diǎn)單一、毒副作用大，效果達(dá)不到預(yù)期[4]。近年來(lái)，中醫(yī)藥在PCOS不孕癥治療中取得了一定的進(jìn)展。中醫(yī)認(rèn)為本病與心、腎密切相關(guān)，且病因復(fù)雜。心位于上焦，主神明，發(fā)揮下丘腦、垂體作用；腎為先天之本，主藏精，為生長(zhǎng)發(fā)育和生殖之本，為元陰，元陽(yáng)之所。心腎交合形成太極陰陽(yáng)，治療方面強(qiáng)調(diào)滋腎清心，活血疏肝[5]。本研究采用左歸飲加黃連阿膠湯聯(lián)合針刺療法治療PCOS不孕癥，取得顯著療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

選取2019年8月至2020年8月在深圳市中醫(yī)院病房及門(mén)診收治的66例明確診斷為PCOS的患者為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各33例。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審議通過(guò)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[6]與《不孕癥診斷指南》[7]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。①月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血；②超聲診斷為卵巢多囊；③高雄激素表現(xiàn)；④1年以上未采取任何避孕措施，性生活正常未成功妊娠者。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《新藥（中藥）治療月經(jīng)不調(diào)臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中有關(guān)腎陰虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。①主癥：月經(jīng)量少或月經(jīng)推遲或閉經(jīng)；②次癥：面部痤瘡，腰膝酸軟，口燥咽干，形體消瘦，五心煩熱，失眠多夢(mèng)；③舌紅苔少，脈沉細(xì)數(shù)。除具備主證以外，必須具備次癥中2個(gè)以上或具備舌脈表現(xiàn)者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③患者及家屬已明確研究目標(biāo)及流程；④自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①心臟受損或肝、腎功能異常的患者；②合并有精神異常、心理障礙或意識(shí)喪失的患者；③患有惡性腫瘤的患者；④聽(tīng)力喪失、語(yǔ)言溝通不順暢，對(duì)研究無(wú)法做到順利配合的患者；⑤合并有生殖系統(tǒng)疾病的患者；⑥其他因素引起不孕癥的患者；⑦近3個(gè)月接受過(guò)激素藥物治療的患者；⑧藥敏試驗(yàn)顯示患者過(guò)敏或?qū)︶槾滩荒褪艿幕颊摺?/p>

1.5 治療方法

1.5.1 常規(guī)處理

2組患者均給予健康宣教，調(diào)整生活方式，囑患者宜清淡飲食，進(jìn)行適度的有氧運(yùn)動(dòng)，并給予情緒疏導(dǎo)，保持健康的心態(tài)。

1.5.2 對(duì)照組

給予枸櫞酸氯米芬膠囊口服治療。從月經(jīng)第5天起，給予枸櫞酸氯米芬膠囊（上海衡山藥業(yè)有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31021107，規(guī)格：50 mg×15粒）口服，每日1次，每次50 mg，連續(xù)服用5 d后停藥，再循環(huán)下一個(gè)月經(jīng)周期，月經(jīng)恢復(fù)3個(gè)周期后停藥。

1.5.3 觀察組

給予左歸飲加黃連阿膠湯聯(lián)合針刺治療。具體操作如下：①中藥治療：給予左歸飲聯(lián)合黃連阿膠湯加減。藥物組成：熟地黃15 g、山茱萸10 g、黃連6 g、蓮子心5 g、阿膠15 g（烊化）、山藥10 g、茯苓10 g、合歡皮10 g、香附10 g、炙甘草5 g。汗多者加浮小麥15 g；失眠甚者加夜交藤15 g；乳房脹痛者加郁金10 g；血瘀者加丹參15 g。上述中藥材均由深圳市中醫(yī)院藥房提供，將中藥材混合加水煎煮后取湯汁400 mL。自月經(jīng)周期第5天開(kāi)始治療，分早晚2次服用，每次200 mL，每日1劑，共治療3個(gè)月經(jīng)周期。②針刺治療：穴位選取關(guān)元、氣海、腎俞、太溪、子宮、三陰交?；颊呷∽?，醫(yī)者對(duì)穴位局部進(jìn)行常規(guī)消毒后，采用華佗牌一次性無(wú)菌針灸針（蘇州醫(yī)療用品廠有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.30 mm×40 mm）。根據(jù)穴位所在部位深淺分別直刺15~35 mm，得氣后，采用提插補(bǔ)瀉的方式，腎俞及三陰交運(yùn)用補(bǔ)法，其他穴位采用平補(bǔ)平瀉手法，留針時(shí)間以30 min為宜，每日1次，月經(jīng)干凈1周后開(kāi)始治療，隔日針刺1次，直至排卵結(jié)束后停止。共治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 性激素水平

分別于治療前及治療3個(gè)月后觀察2組患者性激素水平的變化情況。在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血，檢測(cè)卵泡刺激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）的含量。

1.6.2 子宮內(nèi)膜容受性

分別于治療前及治療3個(gè)月后觀察2組患者子宮內(nèi)膜容受性的變化情況。采用陰道彩超監(jiān)測(cè)患者子宮內(nèi)膜厚度（ET）、子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（PI）以及阻力指數(shù)（RI）的情況。

1.6.3 中醫(yī)證候積分

分別于治療前及治療3個(gè)月后觀察2組患者中醫(yī)證候積分的變化情況。中醫(yī)證候積分評(píng)估內(nèi)容包括月經(jīng)遲閉、面部痤瘡、腰膝酸軟、口燥咽干、形體消瘦、五心煩熱、失眠多夢(mèng)等，每項(xiàng)分值為0～3分。分值越高代表臨床癥狀越嚴(yán)重，分別記錄各項(xiàng)積分并計(jì)算總分。

1.6.4 妊娠情況

治療1年后，采用門(mén)診復(fù)診或電話隨訪的形式，比較2組患者的妊娠情況，包括妊娠率、排卵恢復(fù)率、月經(jīng)正常率及流產(chǎn)率的情況。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[6]中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定。顯效：性激素水平及月經(jīng)周期恢復(fù)正常、正常排卵；有效：性激素水平改善、月經(jīng)量及顏色有明顯改善；無(wú)效：各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)無(wú)改善或未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，癥狀體征無(wú)明顯改善。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較

觀察組33例患者中，年齡22～37歲，平均（29.63±4.02）歲；病程1～9年，平均（5.38±1.24）年；體質(zhì)量42～60 kg，平均（50.57±3.51）kg。對(duì)照組33例患者中，年齡23～38歲，平均（29.53±4.09）歲；病程1～10年，平均（5.39±1.22）年；體質(zhì)量41～58 kg，平均（50.43±3.49）kg。2組患者的年齡、病程、體質(zhì)量等一般情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者治療前后FSH、E2、T、LH水平比較

表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者FSH、E2、T、LH水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的FSH、E2、T、LH水平均明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善FSH、E2、T、LH水平方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組多囊卵巢綜合征不孕癥患者治療前后FSH、E2、T、LH水平比較Table 1 Comparison of FSH，E2，T and LH levels between the two groups of PCOS infertility patients before and after treatment （±s）

表1 2組多囊卵巢綜合征不孕癥患者治療前后FSH、E2、T、LH水平比較Table 1 Comparison of FSH，E2，T and LH levels between the two groups of PCOS infertility patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別觀察組對(duì)照組LH（U·L-1）17.04±2.19 8.15±2.14①②17.12±2.15 12.48±2.12①例數(shù)（例）33 33 33 33時(shí)間治療前治療后治療前治療后FSH（U·L-1）5.42±1.23 10.24±2.26①②5.43±1.19 7.93±1.15①E2（pmol·L-1）97.64±14.32 184.47±23.24①②97.68±13.29 135.96±22.26①T（mmol·L-1）2.98±0.45 1.41±0.31①②2.94±0.48 2.11±0.35①

2.3 2組患者治療前后ET、PI、RI水平比較

表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者ET、PI、RI水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的ET、PI、RI水平均明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善ET、PI、RI水平方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組多囊卵巢綜合征不孕癥患者治療前后ET、PI、RI水平比較Table 2 Comparison of ET，PIand RIlevels between the two groups of PCOS infertility patients before and after treatment （±s）

表2 2組多囊卵巢綜合征不孕癥患者治療前后ET、PI、RI水平比較Table 2 Comparison of ET，PIand RIlevels between the two groups of PCOS infertility patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別觀察組對(duì)照組RI 0.92±0.11 0.52±0.21①②0.92±0.15 0.72±0.14①例數(shù)（例）33 33 33 33時(shí)間治療前治療后治療前治療后ET（mm）6.22±0.52 9.69±0.54①②6.24±0.49 7.35±0.51①PI 1.38±0.21 0.93±0.13①②1.37±0.24 1.18±0.21①

2.4 2組患者臨床療效比較

表3結(jié)果顯示：觀察組總有效率為93.94%（31/33），對(duì)照組為72.73%（24/33）。觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組多囊卵巢綜合征不孕癥患者臨床療效比較Table 3 Comparison of clinic curative effect between the two groups of PCOS infertility patients [例（%）]

2.5 2組患者妊娠情況比較

表4結(jié)果顯示：治療1年后隨訪，觀察組妊娠率為66.67%（22/33），排卵恢復(fù)率為90.91%（30/33），月經(jīng)正常率為93.94%（31/33），流產(chǎn)率為9.09%（2/33）；對(duì)照組妊娠率為39.39%（13/33），排卵恢復(fù)率為69.70%（23/33），月經(jīng)正常率為72.73%（24/33），流產(chǎn)率為30.77%（4/33）。觀察組妊娠率、排卵恢復(fù)率、月經(jīng)正常率及流產(chǎn)率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組多囊卵巢綜合征不孕癥患者妊娠率、排卵恢復(fù)率、月經(jīng)正常率及流產(chǎn)率比較Table 4 Comparison of pregnancy rate，ovulation recovery rate，normal menstruation rate and abortion rate between the two groups of PCOS infertility patients [例（%）]

2.6 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的中醫(yī)證候積分明顯改善（P＜0.05），對(duì)照組患者的中醫(yī)證候積分改善稍有改善，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組在改善中醫(yī)證候積分方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組多囊卵巢綜合征不孕癥患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 5 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with PCOS infertility before and after treatment （±s，分）

表5 2組多囊卵巢綜合征不孕癥患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 5 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with PCOS infertility before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

治療后8.76±2.17①②16.73±1.59組別觀察組對(duì)照組例數(shù)（例）33 33治療前16.72±1.81 16.75±1.77

3 討論

多囊卵巢綜合癥（PCOS）是臨床常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，在育齡期及青春期女性有著較高的發(fā)病率，主要表現(xiàn)為肥胖、多毛、月經(jīng)異常，多伴隨不孕。本病在影響女性患者生理健康的同時(shí)，也給女性患者帶來(lái)了巨大的心理負(fù)擔(dān)，容易引發(fā)不良情緒及睡眠障礙[9-10]。目前，關(guān)于PCOS不孕癥的發(fā)病機(jī)制尚未明確，考慮與卵巢功能降低、子宮內(nèi)膜容受性及卵母細(xì)胞質(zhì)量有關(guān)[11]。既往研究[12]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者LH水平上升導(dǎo)致雄激素升高，同時(shí)FSH分泌不足，共同抑制了卵泡發(fā)育成熟，因此，治療上強(qiáng)調(diào)積極糾正性激素紊亂。枸櫞酸氯米芬膠囊是臨床上治療PCOS不孕癥的常用藥物，其通過(guò)結(jié)合雌激素受體對(duì)雌激素分泌產(chǎn)生抑制作用，在改善月經(jīng)失調(diào)癥狀、糾正無(wú)排卵不孕方面具有一定的作用，但其毒副作用大、容易產(chǎn)生抵抗，效果不佳[13]。

中醫(yī)學(xué)將PCOS歸屬于“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕癥”等范疇。認(rèn)為腎虛乃是本病致病之本，與五臟六腑有著密不可分的聯(lián)系。腎陰虛證是PCOS最為常見(jiàn)的證型之一，月經(jīng)的產(chǎn)生與腎密切相關(guān)，腎主生殖，是女子生長(zhǎng)發(fā)育的重要支持系統(tǒng)。心-腎-子宮生殖軸理論認(rèn)為，子宮與心腎密切相關(guān)，是促進(jìn)心腎相交的重要場(chǎng)所?！陡登嘀髋啤分袕?qiáng)調(diào)“經(jīng)水出諸腎”，腎陰虧虛，會(huì)導(dǎo)致心肝失養(yǎng)、胞宮失濡養(yǎng)，進(jìn)而引起月經(jīng)不調(diào)、不孕。本病治療的關(guān)鍵在于滋陰清熱，使腎水上濟(jì)于心，心氣下交于腎，最終達(dá)到心腎相交、陰陽(yáng)和合[14]。本研究觀察組患者給予左歸飲加黃連阿膠湯聯(lián)合針刺治療，取得了較好的效果。中藥以左歸飲聯(lián)合黃連阿膠湯加減，其中，左歸飲出自《景岳全書(shū)》，有補(bǔ)益腎陰之功；黃連阿膠湯來(lái)源于《傷寒論》，治療“心中煩，不得臥”之少陰熱化證有奇效。方中熟地黃、山茱萸、山藥、阿膠滋陰補(bǔ)腎、固精填髓，以大補(bǔ)真陰之不足；黃連、蓮子心清心瀉火、寧心安神；茯苓配山藥健脾和中而利腎水；合歡皮、香附疏肝理氣，活血調(diào)經(jīng)；炙甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，補(bǔ)而不滯，共奏滋養(yǎng)腎陰、清心安神之功效。中藥治療PCOS不孕癥的作用靶點(diǎn)既廣泛又復(fù)雜，可以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，改善糖代謝和脂代謝?，F(xiàn)代研究[15]表明，方中熟地黃、山茱萸、山藥等補(bǔ)腎中藥既可以改善卵巢微循環(huán)狀態(tài)，提高子宮內(nèi)膜容受性，又可以改善卵巢功能狀態(tài)，促使卵泡發(fā)育成熟。本研究中，治療后2組患者性激素水平及子宮內(nèi)膜容受性均得到明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善性激素水平及子宮內(nèi)膜容受性方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這也體現(xiàn)出左歸飲加黃連阿膠湯聯(lián)合針刺療法治療PCOS不孕癥對(duì)患者臨床指標(biāo)改善的優(yōu)勢(shì)。作為中醫(yī)特色療法，針刺主要是通過(guò)對(duì)相應(yīng)穴位的刺激作用于病灶以達(dá)到治療的目的。三陰交穴可活血化瘀、調(diào)經(jīng)止帶；子宮穴主要用于月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、不孕等婦科病癥；關(guān)元穴可培補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)益下焦；氣海穴可補(bǔ)腎固精、溫陽(yáng)益氣、強(qiáng)壯體質(zhì)；腎俞穴、太溪穴可滋腎養(yǎng)陰、補(bǔ)精填髓。通過(guò)對(duì)三陰交、子宮等穴位的針刺刺激，不僅能夠有效地改善患者子宮內(nèi)膜厚度，進(jìn)而使子宮內(nèi)膜容受性得到改善，而且還能夠?qū)ψ訉m螺旋動(dòng)脈血流產(chǎn)生作用，促進(jìn)患者順利排卵，提升臨床妊娠率。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為93.94%（31/33），對(duì)照組為72.73%（24/33），觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療1年后隨訪，觀察組妊娠率為66.67%（22/33），排卵恢復(fù)率為90.91%（30/33），月經(jīng)正常率為93.94%（31/33），流產(chǎn)率為9.09%（2/33）；對(duì)照組妊娠率為39.39%（13/33），排卵恢復(fù)率為69.70%（23/33），月經(jīng)正常率為72.73%（24/33），流產(chǎn)率為30.77%（4/33）。觀察組妊娠率、排卵恢復(fù)率、月經(jīng)正常率及流產(chǎn)率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究結(jié)果體現(xiàn)了該治療方案良好的預(yù)后。治療后，觀察組患者的中醫(yī)證候積分明顯改善（P＜0.05），對(duì)照組患者的中醫(yī)證候積分稍有改善，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組在改善中醫(yī)證候積分方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。體現(xiàn)出本治療方案在改善患者中醫(yī)證候方面的效果。但由于本研究樣本量較少、研究人員精力有限，研究可能存在一定的偏差，在后續(xù)研究中應(yīng)加大樣本量，增加隨訪指標(biāo)，從更多方面探究中醫(yī)在治療PCOS不孕癥方面的優(yōu)勢(shì)及作用機(jī)制，觀察其與西藥的療效差異，為臨床提供更多可靠的依據(jù)。

綜上所述，左歸飲加黃連阿膠湯聯(lián)合針刺治療PCOS不孕癥，可明顯改善患者性激素水平及子宮內(nèi)膜容受性，有利于提升患者臨床妊娠率，促進(jìn)正常排卵以及月經(jīng)周期的恢復(fù)，臨床效果顯著，值得在臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。