大劑量氨溴索對胸部術(shù)后肺的保護(hù)作用

姚景春，張羽捷

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西太原 030001;2.山西省腫瘤醫(yī)院，山西太原 030013)

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)患者年齡增大，手術(shù)時肺部保護(hù)也迅速發(fā)展。盡管臨床上肺部保護(hù)方法有多種，保護(hù)藥物各異，但是由于手術(shù)時間的不確定或術(shù)中麻醉插管的損傷等因素，仍存在術(shù)后肺部發(fā)生并發(fā)癥的潛在危險，尤其是老年患者。近年來隨著對術(shù)后肺部并發(fā)癥機(jī)制的了解，一些學(xué)者建議用大劑量氨溴索對術(shù)后肺部并發(fā)癥進(jìn)行防治，以減輕術(shù)后肺部損傷。事實(shí)證明，該法對肺部保護(hù)有所裨益。本文就部分文獻(xiàn)對常見的圍手術(shù)期肺部損傷機(jī)制，大劑量氨溴索的肺部保護(hù)效果及保護(hù)機(jī)理綜述如下。

1 常見的圍術(shù)期肺部損傷機(jī)制

創(chuàng)傷和感染是胸部手術(shù)術(shù)后肺部并發(fā)癥最常見的危險因素。隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，控制感染能力增強(qiáng)，患者年齡、免疫力、基礎(chǔ)疾病等間接因素與術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)性更加突出。

1.1 手術(shù)局部的損傷因素

開胸手術(shù)造成的“人工開放性氣胸”，使原有的平衡狀態(tài)被破壞，然后出現(xiàn)縱膈擺動及反常呼吸;麻醉的插管導(dǎo)致局部的免疫平衡打破及自我保護(hù)機(jī)制的減弱;當(dāng)行單肺通氣時，肺容積減少，功能殘氣量減少;術(shù)中、術(shù)后因全身麻醉顯示體液相對不足而晶體液補(bǔ)充相對過多或肺葉切除術(shù)后局部損傷［1］，均會導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生，而肺水腫直接影響肺的氣體交換，并且易導(dǎo)致肺部感染。術(shù)后疼痛或肺葉切除術(shù)后直接影響呼吸而導(dǎo)致肺功能不全，繼而可能造成不可逆的肺損傷。

1.2 炎癥與抗炎平衡

手術(shù)本身是一個機(jī)體受到創(chuàng)傷的過程，創(chuàng)傷與炎癥反應(yīng)是互為促進(jìn)因素。當(dāng)機(jī)體受到手術(shù)創(chuàng)傷時，機(jī)體會發(fā)生全身性的應(yīng)激反應(yīng)，并會形成全身性炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。同時，機(jī)體會生成抗炎介質(zhì)而形成抗炎反應(yīng)綜合征(Compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)。此時 SIRS 與 CARS 是平衡的［2］。當(dāng)此平衡被打破時，CARS中錯綜復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、大量炎癥介質(zhì)被釋放，引發(fā)瀑布效應(yīng)，引起肺組織的損傷，肺水腫，嚴(yán)重時發(fā)生急性肺損傷，發(fā)展到嚴(yán)重階段就變成了急性呼吸窘迫綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，各種炎細(xì)胞產(chǎn)生的血小板活化因子和甲狀腺C細(xì)胞來源的降鈣素原(Procalcitonin，PCT)在此中發(fā)生重要作用［3］。

1.3 氧化及抗氧化平衡

機(jī)體正常情況下各種氧自由基與氧自由基清除物如超氧化物歧化酶(SOD)處于平衡狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體接受手術(shù)創(chuàng)傷時，平衡會被打破。巨噬細(xì)胞被激活后釋放的化學(xué)因子激活中性粒細(xì)胞而產(chǎn)生大量O2、H2O2等，引起氧中毒急性肺損傷。炎性因子、免疫因子、細(xì)菌等均可激活巨噬細(xì)胞，啟動呼吸爆發(fā)，生成大量的氧自由基，參與創(chuàng)傷、缺血再灌注、炎癥反應(yīng)等疾?。?］。

1.4 代謝失衡

當(dāng)機(jī)體受損時，肺泡數(shù)量及肺毛細(xì)血管減少，可導(dǎo)致肺泡局部酶的質(zhì)與量的改變。肺表面活性物質(zhì)(Pulmonary surfactant，PS)中 SP－A(SP即 Surfactant protein，表面活性物質(zhì)結(jié)合蛋白)可降低肺表面張力，對肺的炎癥及防御過程起重要的作用［5］。在胸部手術(shù)時此物質(zhì)的產(chǎn)生及代謝發(fā)生異常，均會加重肺部并發(fā)癥。

2 大劑量氨溴索的作用機(jī)制

2.1 促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)合成和釋放的作用

大劑量氨溴索能更好地激活肺表面活性劑系統(tǒng)而刺激肺表面II型細(xì)胞的合成和釋放PS。主要機(jī)制為，通過刺激膽堿－磷脂酰轉(zhuǎn)移酶并增加其活性而促進(jìn)PS的合成，或通過對肺泡巨噬細(xì)胞溶酶體內(nèi)磷脂酶A的活性的抑制而對肺泡磷脂酶的代謝調(diào)節(jié)作用來實(shí)現(xiàn)［6］。

2.2 抗炎、抗氧化作用

研究表明，大劑量氨溴索可抑制細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生及炎性細(xì)胞的遷移、趨化［7］。此過程主要是通過減少炎性因子、花生四烯酸等代謝物和對炎細(xì)胞趨化、脂質(zhì)過氧化物組織等的抑制作用來實(shí)現(xiàn)的。也有研究者［8］認(rèn)為，此過程是通過對細(xì)胞內(nèi)鈣離子的影響而抑制中性粒細(xì)胞的激活過程來實(shí)現(xiàn)的。氨溴索具有抗氧化作用，機(jī)制可能是消除體內(nèi)外組織細(xì)胞產(chǎn)生的氧自由基，阻止氧化和嗜中性粒細(xì)胞蛋白水解組織毒性的作用，以及對蛋白酶C和吞噬細(xì)胞的抑制。對照實(shí)驗(yàn)研究表明，用大劑量氨溴索組體內(nèi)SOD的含量較對照組明顯增高［9］。

2.3 藥物協(xié)同作用

大劑量氨溴索對頭孢噻吩、氧氟沙星、紅霉素等多種抗生素具有協(xié)同作用，可能機(jī)制是其可以提高抗生素肺組織/血漿濃度比值和影響細(xì)菌細(xì)胞膜的活性。研究表明，使用大劑量氨溴索的患者，肺部感染率明顯降低，抗生素使用時間明顯縮短［9］。

2.4 其他作用機(jī)制

據(jù)報道，氨溴索還具有抗組胺作用，可不同程度降低氣道高反應(yīng)性;影響神經(jīng)元的鈉通道的而具有局麻作用;刺激呼吸道纖毛活動而增強(qiáng)黏液清除能力等。

3 肺的保護(hù)作用的可能機(jī)理

氨溴索最初作為黏液溶解劑用于促進(jìn)痰液的排出，主要作用于呼吸道分泌細(xì)胞，治療呼吸系統(tǒng)疾病。近年來，其臨床應(yīng)用更加廣泛，特別是大劑量氨溴索對胸部術(shù)后肺的保護(hù)作用被日益重視。對于胸部手術(shù)的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在大劑量依賴性和有效地防治術(shù)后肺部的并發(fā)癥的發(fā)生，增強(qiáng)全身的抵抗能力，縮短住院天數(shù)。

3.1 劑量依賴性

大量研究表明，氨溴索的治療效果和其使用的劑量呈現(xiàn)一定的正相關(guān)性，并且其強(qiáng)大的抗炎抗氧化、促進(jìn)PS合成分泌等作用只有在大劑量時才表現(xiàn)的更突出更明顯。Severina等［10］研究發(fā)現(xiàn)，只有大劑量時氨溴索才對鳥苷酸環(huán)化酶的活性有抑制作用。國內(nèi)外研究表明［2］，大劑量氨溴索對術(shù)后肺的保護(hù)作用明顯優(yōu)于常規(guī)劑量。

3.2 減少肺部并發(fā)癥

大劑量氨溴索可以明顯防治術(shù)后肺水腫、肺部感染、ARDS、低氧血癥、呼吸衰竭等并發(fā)癥。主要通過痰液的稀釋溶解使痰液容易排出，通過抗氧化作用減少氧自由基的生成及其對細(xì)胞的損傷，通過抑制炎性細(xì)胞及其因子的釋放并增加抗炎因子的釋放而發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用等來實(shí)現(xiàn)的。另外，還可通過促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的合成，而減輕術(shù)后肺不張的發(fā)生。羅偉彬等［11］通過對68例肺部手術(shù)患者，給予氨溴索治療，分為150 mg組與30 mg，2次/d組，結(jié)果表明，150 mg組患者咳嗽程度、痰液咳出程度、痰量等明顯優(yōu)于30 mg組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);術(shù)后肺部并發(fā)癥明顯發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

4 大劑量氨溴索使用的局限性

大劑量氨溴索可能使尿液酸化，尿酸代謝受阻，增加尿路結(jié)石風(fēng)險［12］。也有研究者［13］認(rèn)為大劑量氨溴索可以增加肺灌注，肺部滲出增加。另外，據(jù)國家藥品監(jiān)測中心對氨溴索的不良反應(yīng)報道，主要有過敏反應(yīng)、呼吸困難、過敏性休克等，這與使用劑量不存在相關(guān)性。由于氨溴索與堿性藥物、中藥制劑的用藥配伍禁忌，臨床使用需要單獨(dú)泵入或輸注前后沖管。

綜上所述，氨溴索對肺有很好的保護(hù)作用。不論是呼吸系統(tǒng)內(nèi)科疾病，還是急性肺部損傷或胸部手術(shù)術(shù)后肺的保護(hù)作用，均有良好的效果，特別是大劑量使用時。由于其與多種抗生素的協(xié)同作用，可以減少術(shù)后抗生素的臨床應(yīng)用。但是，目前氨溴索使用劑量的選擇上和使用具體時間上尚無統(tǒng)一規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)外對各劑量的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制均處于研究探索階段。大劑量氨溴索的臨床應(yīng)用主要集中于急性呼吸系統(tǒng)疾病，如ALI、ARDS等及胸部手術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用，但其療效與劑量的相關(guān)性也需進(jìn)一步大樣本及前瞻性研究予以驗(yàn)證。

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