甲巰咪唑與丙基硫氧嘧啶對甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者骨密度的影響

項 旻，曾偉偉，葉成夫，黃賢恩

0 引言

甲狀腺機能亢進癥(Thyrotoxicosis,簡稱甲亢)發(fā)病原因復(fù)雜，一般認(rèn)為屬于自身免疫性疾病，據(jù)有關(guān)統(tǒng)計，甲亢的發(fā)病率約占甲狀腺疾病的1%，以女性多發(fā)[1]。甲亢患者主要以甲狀腺毒癥和甲狀腺腫為臨床表現(xiàn)，發(fā)病時間較長的還可有突眼表現(xiàn)。除此之外，大量研究表明，甲亢患者常繼發(fā)骨質(zhì)疏松，從而導(dǎo)致患者骨折的發(fā)生率升高[2]。為研究甲巰咪唑聯(lián)合丙基硫氧嘧啶對甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者骨密度的影響，我們進行了一系列研究，取得了一定的成果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究方案通過醫(yī)院倫理委員會審批，選取2012年12月至2013年12月來我科住院治療的46例甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者，所有患者均自愿簽署知情同意書，采用隨機數(shù)字法平均分為觀察組和對照組。觀察組23例，男8例，女15例；年齡23～45歲，平均年齡(39.4±4.2)歲。對照組23例，男6例，女17例；年齡26～47歲，平均年齡(38.2±5.1)歲。兩組患者均屬于甲亢初發(fā)患者。兩組患者的年齡、性別等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 甲亢診斷[3]：①高代謝癥狀和體征；②甲狀腺腫大；③血清TT4、FT4增高，TSH減低。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①甲亢復(fù)發(fā)患者；②患有肝、腎、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)及活動性骨關(guān)節(jié)病變；③激素、鈣劑、維生素D用藥史；④其他影響骨代謝的疾病。

1.4 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療，包括休息、避免勞累、營養(yǎng)支持、補鈣、補充維生素等治療。觀察組給予甲巰咪唑片(默克雪蘭諾有限公司，規(guī)格：10 mg×50片，批準(zhǔn)文號：H20120405)，采用逐漸減量方式治療：控制期用量20 mg口服，每日早晨1次；用藥1個月后視患者病情逐漸減量；維持期用量2.5 mg口服，每日早晨1次。療程1～2年。對照組給予丙基硫氧嘧啶片(上海復(fù)星朝暉藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50 mg×100片，國藥準(zhǔn)字：H31021082，批號：1309F01)，采用逐漸減量方式治療：控制期用量100 mg口服，3次/d；用藥1個月后視患者病情逐漸減量；維持期用量50 mg口服，1次/d；療程1～2年。

1.5 觀察指標(biāo) ①患者治療前后血鈣(Ca)、血鎂(Mg)、血磷(P)、血堿性磷酸酶(ALP)、24 h尿鈣(UCa)變化；②治療前后患者腰椎、股骨頸骨密度(BMD)[采用雙能X線吸收測定儀(DEXA)測量]；③比較兩組藥物不良反應(yīng)(粒細(xì)胞缺乏癥、皮疹、肝細(xì)胞損害)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后Ca、Mg、P、ALP、24 h UCa水平比較 治療后，兩組ALP、24 h UCa水平明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；Mg、P明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組、對照組Ca水平治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組24 h UCa水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組Mg水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組Ca、P、ALP水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后Ca、Mg、P、ALP、24 h UCa水平比較

2.2 兩組患者治療前后腰椎、股骨頸骨密度比較 治療后，觀察組腰椎骨密度明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組腰椎骨密度升高，兩組股骨頸骨密度均升高，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組腰椎、股骨頸骨密度均高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組肝功能損害的發(fā)生率明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組其余各項不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者治療前后腰椎、股骨頸骨密度比較

表3 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

甲亢是由于甲狀腺自身分泌的甲狀腺激素過多所引起的疾病[4]。甲亢的病因較多，常見的有彌漫性毒性甲狀腺腫、多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫、橋本甲亢等[5]。甲狀腺激素的分泌過多可導(dǎo)致機體的代謝增快，從而出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的一系列改變[6]；除此之外，大部分甲亢患者常伴有骨代謝的紊亂，發(fā)生骨折的危險性大大增加。

甲狀腺激素在骨代謝的過程中具有重要意義，機體內(nèi)適當(dāng)水平的甲狀腺激素可促進骨骼的形成與發(fā)育，而過量的甲狀腺激素將導(dǎo)致骨吸收的增強，從而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。有研究報道，甲亢患者骨骼的骨小梁減少，骨皮質(zhì)變薄，空隙增多，表明成骨作用與破骨作用同時增強，但是破骨作用更強，從而發(fā)生骨質(zhì)疏松[7]。甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松的具體機制主要有以下幾點：①甲狀腺激素作用于成骨細(xì)胞受體，促進骨形成；同時，甲狀腺激素又可活化破骨細(xì)胞，促進骨吸收[8]。但骨吸收作用強于骨形成作用，從而在骨重塑過程中丟失部分礦化骨，導(dǎo)致骨密度降低。②甲亢患者代謝增快，胃腸道鈣磷吸收減少、腎臟鈣磷排出增加，機體鈣磷不足，骨密度降低。③甲亢時，骨吸收增加，血清鈣升高，反饋性抑制PTH的分泌，繼而維生素D合成減少，腸道鈣磷吸收進一步減少，加重鈣磷不足。

目前，臨床對于甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松的治療方式主要是在抗甲狀腺藥物的基礎(chǔ)上，結(jié)合補充維生素、補充鈣劑治療。常用的抗甲狀腺藥物有兩類：硫脲類，代表藥物有丙基硫氧嘧啶和甲硫氧嘧啶[9]；咪唑類：代表藥物有甲巰咪唑和卡比馬唑[10]。甲巰咪唑的藥理作用是通過抑制甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸的合成，從而抑制甲狀腺激素的作用；丙基硫氧嘧啶的藥理作用主要是抑制T4在外周組織中轉(zhuǎn)化為T3，此外，丙基硫氧嘧啶具有抑制甲狀腺激素抗體產(chǎn)生的作用。但兩種藥物都具有一定的不良反應(yīng)，包括皮疹、血液疾病以及肝損害等[11-12]。有研究報道，丙基硫氧嘧啶的肝損害較甲巰咪唑強，所以在使用丙基硫氧嘧啶時，要定期復(fù)查肝功能狀態(tài)，防止藥物造成嚴(yán)重肝功能損害[13]。

在骨代謝指標(biāo)方面，觀察組與對照組治療前血清Ca的水平均在正常范圍內(nèi)，這可能是由于甲亢患者基礎(chǔ)代謝率增加，導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增多，血清蛋白結(jié)合鈣水平也降低，從而Ca的水平未能良好地反映鈣磷代謝情況；使用抗甲狀腺藥物治療后，骨吸收明顯下降，骨形成作用相對增強，從而血清中Ca進入骨組織形成礦化骨，血清Ca水平下降。觀察組與對照組治療前血P的水平有所升高，這可能與骨組織、軟骨組織磷釋放增多和腎臟磷的重吸收增多有關(guān)；藥物治療后，血清Ca水平下降，甲狀旁腺功能抑制作用減低，進而促進血磷水平進一步升高。鎂對于骨的形成具有重要作用，有研究報道，血鎂的降低可導(dǎo)致骨礦化的障礙[14]，這可能與鎂可促進1,25(OH)2D3的合成和腸道鈣的吸收作用有關(guān)。在本研究中，觀察組、對照組治療后血鎂水平分別為(0.91±0.11)mmol/L、(0.86±0.09)mmol/L，觀察組明顯高于對照組。堿性磷酸酶主要存在于肝臟和骨骼中，在肝功能正常時，堿性磷酸酶的水平主要反映成骨細(xì)胞代謝的強弱[15]。血清中堿性磷酸酶的水平升高，表明成骨細(xì)胞的增殖活躍[16]。尿鈣的水平是反映破骨作用強弱的指標(biāo)之一，尿鈣水平增加表明破骨作用增強[17-18]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后尿鈣水平明顯降低，且觀察組降低較對照組更為明顯。

在骨密度方面，治療后，觀察組腰椎骨密度明顯升高；對照組腰椎骨密度及兩組股骨頸骨密度均略有升高，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組各部位骨密度均略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。表明甲巰咪唑較丙基硫氧嘧啶增加患者腰椎骨密度作用明顯。通過用X線骨密度儀測量兩組患者治療前后腰椎、股骨頸骨密度還可發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松時，橈骨的密度改變更大，這可能與橈骨屬于皮質(zhì)骨有關(guān)[19-20]。

在藥物不良反應(yīng)方面，對照組肝功能損害的發(fā)生率明顯高于觀察組，兩組其余各項不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與杜洪泉等報道相符[21]。

綜上所述，甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶均可以改善甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者的骨代謝狀態(tài)，但甲巰咪唑升高患者骨密度作用更明顯，且不良反應(yīng)相對較輕，對治療甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松具有良好作用，值得臨床借鑒使用。

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