骨架擴(kuò)散型芬太尼透皮貼劑對(duì)中重度癌性疼痛的鎮(zhèn)痛效果及安全性評(píng)價(jià)

呂六彬，石亞萍，王曉芳

0 引言

疼痛是癌癥患者常見的臨床癥狀，尤其是晚期癌癥患者，多面臨癌痛的困擾，且隨著腫瘤惡化而不斷加重。因此，對(duì)于姑息治療的晚期惡性腫瘤患者，合理使用鎮(zhèn)痛藥，不僅能有效解除患者疼痛，對(duì)改善患者的生活質(zhì)量也具有重要意義[1]。WHO專門制定了三階梯癌痛治療方案作為臨床鎮(zhèn)痛的指導(dǎo)。嗎啡屬于第三階梯用藥，一直被認(rèn)為是治療中重度癌痛的主要方法，但長(zhǎng)期或反復(fù)使用嗎啡，會(huì)使患者出現(xiàn)藥物依賴和耐受現(xiàn)象，而導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效果顯著降低，且用藥期間不良反應(yīng)較多。近年來，芬太尼透皮貼劑憑借其鎮(zhèn)痛效果好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)在癌癥鎮(zhèn)痛治療中得到了較為廣泛的應(yīng)用，且其透皮技術(shù)一直在不斷改進(jìn)和發(fā)展。本研究對(duì)我院應(yīng)用新型的骨架擴(kuò)散型和傳統(tǒng)儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼透皮貼劑治療中重度癌性疼痛的鎮(zhèn)痛效果、不良反應(yīng)情況等進(jìn)行對(duì)比分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年6月至2012年6月在我院接受姑息鎮(zhèn)痛治療的96例中重度癌性疼痛患者為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)詳細(xì)病史采集、查體、影像學(xué)及病理組織學(xué)檢查等明確診斷為晚期惡性腫瘤，并伴有中重度慢性癌痛，均簽訂知情同意書自愿參與本次研究，并已通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡均在70歲以下；②均為晚期癌癥患者，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；③既往采用三階梯鎮(zhèn)痛方案中一、二級(jí)鎮(zhèn)痛方案效果欠佳；④既往均未使用過強(qiáng)阿片類藥物(如嗎啡緩釋片)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除呼吸抑制、嚴(yán)重心肝腎功能不全及對(duì)阿片類藥物過敏的患者；②排除有精神疾病病史及理解能力有缺陷的患者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組48例。觀察組：男28例，女20例；年齡43～68歲，平均(54.8±10.4)歲；腫瘤分類：肺癌10例，食管癌8例，直腸癌6，結(jié)腸癌6，肝癌5例，胃癌5例，胰腺癌4例，乳腺癌4例；疼痛部位：軀體痛20例，內(nèi)臟痛17例，骨痛8例，神經(jīng)痛3例；入院時(shí)疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)4～9分，平均(6.9±2.2)分。對(duì)照組：男29例，女19例；年齡41～68歲，平均(53.6±11.2)歲；腫瘤分類：肺癌11例，食管癌7例，直腸癌6，結(jié)腸癌5，肝癌6例，胃癌6例，胰腺癌4例，乳腺癌3例；疼痛部位：軀體痛22例，內(nèi)臟痛16例，骨痛7例，神經(jīng)痛3例；入院時(shí)VAS評(píng)分4～9分，平均(6.5±2.4)分。兩組患者的性別、年齡、腫瘤部位、疼痛部位及疼痛嚴(yán)重程度等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 觀察組應(yīng)用骨架擴(kuò)散型芬太尼透皮貼劑(西安楊森公司生產(chǎn)，規(guī)格：4.2 mg/貼或8.4 mg/貼)，開始給予小劑量1.4 mg/d，使用72 h后調(diào)整到使患者疼痛基本消失或疼痛評(píng)估在3分以下的劑量，貼藥部位一般選擇前胸或后背皮膚平坦處，貼藥前用清水清潔局部并擦干，每72小時(shí)更換貼劑，同時(shí)改變貼藥部位。對(duì)照組應(yīng)用儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼透皮貼劑(西安楊森公司生產(chǎn)，規(guī)格：2.5 mg/貼或5.0 mg/貼)，初始劑量為25 μg/h，根據(jù)患者的疼痛緩解程度調(diào)整劑量，一般情況下按25 μg/h的劑量遞增，逐漸調(diào)整到疼痛基本消失或疼痛評(píng)估在3分以下的劑量，每72小時(shí)更換1貼，貼藥部位及方法與觀察組相同。在住院期間及出院后，注意觀察隨訪患者的鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況，并于用藥后1個(gè)月對(duì)患者的鎮(zhèn)痛效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況、生活質(zhì)量改善情況及用藥滿意度進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià)。出院后，可根據(jù)病情變化隨時(shí)進(jìn)行隨訪治療。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 疼痛評(píng)價(jià) 根據(jù)VAS對(duì)患者的疼痛程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，VAS通常采用10 cm長(zhǎng)的直線，兩端分別標(biāo)有“無痛(0)”和“劇痛(10)”，分別記為0～10分，患者根據(jù)自己所感受的疼痛程度，在直線上某一點(diǎn)做一記號(hào)，以表示疼痛的強(qiáng)度及心理上的沖擊。從起點(diǎn)至記號(hào)處的距離長(zhǎng)度即為疼痛強(qiáng)度評(píng)分值。<3分為輕度疼痛，3～6分為中度疼痛，>6分為重度疼痛[2]。

1.3.2 鎮(zhèn)痛效果評(píng)價(jià) 完全緩解：完全無痛，VAS評(píng)分減少至0分；部分緩解：疼痛較用藥前明顯減輕，VAS評(píng)分減少≥1/2；輕度緩解：疼痛較用藥前減輕，但仍有明顯疼痛，VAS評(píng)分減少<1/2；無效：疼痛較用藥前無減輕，VAS評(píng)分無減少[3]?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 用藥滿意度評(píng)價(jià) 根據(jù)鎮(zhèn)痛效果、貼劑的皮膚耐受性、黏合性以及貼用的舒適度4個(gè)方面制訂簡(jiǎn)易用藥滿意度量表，并采用口述評(píng)分法，分滿意、一般、不滿意3個(gè)選項(xiàng)，4項(xiàng)均滿意視為滿意，3項(xiàng)滿意視為一般，其余視為不滿意。

1.3.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用癌癥生存質(zhì)量評(píng)估量表(FACT-G)，量表包括生理維度7個(gè)條目，社會(huì)/家庭維度7個(gè)條目，情感維度6個(gè)條目，功能維度7個(gè)條目，共27個(gè)條目。各條目采用5級(jí)評(píng)分法，0分為一點(diǎn)也不，1分為有一點(diǎn)，2分為有些，3分為相當(dāng)，4分為非常。正向條目直接按0～4分計(jì)分，逆向條目則反向記分[4]?？偡?jǐn)?shù)越高，說明生活質(zhì)量越好。

2 結(jié)果

2.1 鎮(zhèn)痛效果 用藥后1個(gè)月，兩組患者VAS評(píng)分均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者疼痛完全緩解率及總有效率略高于對(duì)照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1、表2。結(jié)果表明，兩種芬太尼透皮貼劑均具有較好的鎮(zhèn)痛效果。

表1 用藥前后VAS評(píng)分變化

表2 兩組鎮(zhèn)痛效果比較(例，%)

注：#與對(duì)照組比較，P>0.05

2.2 用藥滿意度 用藥1個(gè)月后對(duì)用藥滿意度進(jìn)行評(píng)價(jià)，觀察組滿意44例，一般4例，滿意度為91.7%；對(duì)照組滿意35例，一般11例，不滿意2例，滿意度為72.9%。觀察組患者滿意度明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.790，P=0.016)。分析對(duì)照組滿意度較低的原因，主要為患者對(duì)儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼透皮貼劑的皮膚耐受性、黏合性以及貼用的舒適度不夠滿意。

2.3 不良反應(yīng) 在治療過程中，兩組均有患者出現(xiàn)惡心嘔吐、頭暈、便秘、嗜睡、皮疹、水皰等不良反應(yīng)。觀察組皮疹、水皰的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組其余不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

2.4 生活質(zhì)量 用藥1個(gè)月后，兩組FACT-G總評(píng)分均較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。表明兩組患者用藥后生活質(zhì)量均得到了明顯改善。

表4 兩組治療前后FACT-G總評(píng)分比較

3 討論

芬太尼與嗎啡均為第三階段癌痛用藥，其中前者屬于純阿片類μ受體激動(dòng)劑，其鎮(zhèn)痛效能是嗎啡的50～100倍[5]，且對(duì)阿片類受體具有較高的選擇性。與嗎啡相比，芬太尼的耐受性更好，其透皮貼劑無首過效應(yīng)及“天花板”效應(yīng)，且不良反應(yīng)較少，這些優(yōu)點(diǎn)均促使芬太尼透皮貼劑成為治療癌性疼痛的理想藥物。

儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼透皮貼劑是一個(gè)充填封閉型給藥系統(tǒng)，以聚酯膜作為背襯膜，由芬太尼、乙醇和羥乙基纖維素組成藥物儲(chǔ)庫(kù)，以乙醇作為芬太尼經(jīng)皮吸收的促進(jìn)劑，以乙烯-醋酸乙烯共聚物作為控釋膜，控釋膜外是聚硅氧烷壓敏膠，保護(hù)膜為硅化紙，控釋膜的性質(zhì)控制藥物的釋放速率。儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼透皮貼劑初次用藥后6～12 h可達(dá)到血漿峰濃度，12～24 h達(dá)穩(wěn)定血藥濃度，主要經(jīng)肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物無生物活性，由尿路排出。本品可以較好地維持穩(wěn)定血藥濃度[6-7]，僅需每72 h更換1次即可。Miyazaki等[8]研究發(fā)現(xiàn)，與口服阿片類止痛藥相比，芬太尼透皮貼劑具有良好鎮(zhèn)痛效果，易于被患者接受，且用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。但由于芬太尼通過透皮緩釋給藥系統(tǒng)特殊的微孔緩釋膜滲透入皮膚，在真皮層經(jīng)毛細(xì)血管吸收，如限速膜遭到破壞，藥物的釋放及吸收速率往往會(huì)失去控制，可能會(huì)造成較為嚴(yán)重的后果。另外，儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼透皮貼劑起效較慢，代謝緩慢，使得初期用藥鎮(zhèn)痛效果難以達(dá)到滿意效果，且不容易用調(diào)整劑量來緩解不良反應(yīng)。

近年來，隨著透皮技術(shù)的不斷改進(jìn)和發(fā)展，新型的骨架擴(kuò)散型芬太尼透皮貼劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床。骨架擴(kuò)散型芬太尼透皮貼劑以PET聚酯膜作為背襯膜，在其上為內(nèi)含芬太尼的聚丙烯酸鹽膠黏層，膠黏層上覆蓋硅化氟碳聚酯膜。芬太尼分散、溶解在新的聚丙烯酸鹽膠黏層內(nèi)，可持續(xù)釋放芬太尼，由聚合物骨架控制藥物的釋放，藥物直接接觸皮膚。其中，可以設(shè)計(jì)不同的聚合物骨架，形成不同釋放模式，而且聚合物骨架不易被破壞，使藥物的釋放和吸收速率更加穩(wěn)定[9]。另外，重新設(shè)計(jì)的背襯膜盡管非常薄，但是其作為含藥膠黏層的保護(hù)層，可有效防止藥物向外環(huán)境滲透。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，骨架擴(kuò)散型芬太尼透皮貼劑多次重復(fù)給藥的血清峰濃度相似，曲線下面積也相似，達(dá)到峰濃度的時(shí)間比儲(chǔ)庫(kù)型快4～8 h，且前者在不同人種的試驗(yàn)中療效相同；而且，多種劑量的骨架擴(kuò)散型芬太尼透皮貼劑具有生物等效性，患者可以很輕松地根據(jù)鎮(zhèn)痛的需要改變劑量[10]。另外，骨架擴(kuò)散型芬太尼透皮貼劑面積僅為10.5 cm2、21 cm2，較儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼透皮貼劑明顯縮小(18.7 cm2、34 cm2)，且更薄，彈性及黏附性更好，也在一定程度上提高了皮膚的適應(yīng)性和舒適感，有利于提高患者用藥的依從性。本研究通過鎮(zhèn)痛效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況、生活質(zhì)量改善情況以及患者的滿意度4個(gè)方面對(duì)骨架擴(kuò)散型和儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼透皮貼劑進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示，兩組均取得了較好的鎮(zhèn)痛效果，且均明顯提高了患者的生活質(zhì)量，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在不良反應(yīng)發(fā)生情況方面，兩組均出現(xiàn)惡心嘔吐、頭暈、便秘、嗜睡、皮疹、水皰等不良反應(yīng)，而應(yīng)用骨架擴(kuò)散型透皮貼劑的患者皮疹、水皰的發(fā)生率更低(P<0.05)，與馬文杰等[9]等研究結(jié)果基本一致，體現(xiàn)了良好的皮膚適應(yīng)性；在患者用藥滿意度方面，觀察組患者滿意度明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，也在一定程度體現(xiàn)了骨架擴(kuò)散型透皮貼劑在皮膚耐受性、黏合性以及貼用的舒適度方面的優(yōu)勢(shì)，有利于提高患者用藥的依從性。

綜上所述，新型的骨架擴(kuò)散型芬太尼透皮貼劑對(duì)中重度癌性疼痛鎮(zhèn)痛效果良好，與傳統(tǒng)儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼透皮貼劑相比，具有起效快，皮膚耐受性、黏合性、舒適度好等優(yōu)點(diǎn)，更易于患者接受，且不良反應(yīng)相對(duì)較少，具有良好的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。

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