阿司匹林聯(lián)合華法林對冠心病合并心房纖顫患者的安全性和有效性分析

潘建生,方漢云,李碎朋,陳 勇

0 引言

冠心病(Coronary heart disease，CHD)是心房纖顫(Atrial fibrillation，AF)患者常見的并發(fā)癥[1]，房顫患者由于血流動力學(xué)發(fā)生改變，血栓容易形成，長期進(jìn)行抗凝和抗血小板治療是預(yù)防發(fā)生栓塞事件的有效方式。但是抗凝治療和抗血小板治療并不能互相替代，故在對冠心病合并房顫患者進(jìn)行抗血栓治療時，應(yīng)當(dāng)綜合考慮治療的有效性和安全性，選擇最為合理的用藥方案[2]。為此，本研究對阿司匹林聯(lián)合華法林對冠心病合并房顫患者的有效性和安全性進(jìn)行了相關(guān)的研究，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年8月至2013年8月我科收住院的46例冠心病合并房顫患者，按照治療方式的不同分為觀察組和對照組。觀察組23例，男13例，女10例；年齡67～81歲，平均年齡(76.4±4.3)歲；CHA2DS2-VASc評分平均(5.7±1.2)分；平均體重(56.4±4.5)kg；予以阿司匹林聯(lián)合華法林聯(lián)合用藥治療。對照組23例，男12例，女11例；年齡66～82歲，平均年齡(78.2±5.1)歲；平均體重(55.2±4.3)kg；CHA2DS2-VASc評分平均(5.6±1.1)分；予以華法林單藥治療。兩組患者的年齡、性別、體重、病情嚴(yán)重程度等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選取 納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)(冠狀動脈造影證實狹窄≥50%)；(2)符合AF診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)年齡≥65歲；(4)歐洲心臟病學(xué)會(ESC)房顫指南(2010)CHA2DS2-VASc評分≥2分；(5)ESC房顫指南(2010)HAS-BLED評分<3分。排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)心臟瓣膜發(fā)生病變；(2)CHA2DS2-VASc評分<2分；(3)HAS-BLED評分≥3分；(4)半年內(nèi)腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作病史；(5)腦、消化道、呼吸系統(tǒng)半年內(nèi)出血史；(6)阿司匹林、華法林藥物過敏史；(7)伴有嚴(yán)重的肝腎功能不全；(8)與試驗?zāi)康臒o關(guān)的使用抗血小板和抗凝藥物；(9)其他不適宜入選的情況。

1.3 方法 兩組患者完善相關(guān)檢驗檢查。對照組給予華法林片(上海降九福藥業(yè)有限公司，規(guī)格2.5 mg/片)，INR控制目標(biāo)為：1.6～2.0，藥物用量從1.25 mg開始，于晚間口服，服藥前后1 h內(nèi)禁食物和藥物；INR復(fù)查時間：第3天開始第1次，以后1次/周，1個月后改為1次/月，6個月后1次/2月，至試驗結(jié)束。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用拜阿司匹林(德國拜耳公司，規(guī)格100 mg/片)，每天服用100 mg，余治療同對照組。兩組定時就診，觀察血常規(guī)、凝血及腎功能(分別于治療前，治療后1、3、6、12個月查內(nèi)生肌酐清除率)變化。兩組隨訪1年，比較兩組的血栓發(fā)生率[腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、其他部位動脈血栓栓塞(肢體動脈，腎動脈，腸系膜動脈)]、出血發(fā)生率(腦出血、咯血、明顯的或隱性的胃腸道出血、鼻出血、肉眼血尿、皮膚黏膜出血)以及對患者腎功能的影響，分析隨訪結(jié)果。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn) (1)CHA2DS2-VASc評分標(biāo)準(zhǔn)[5]：①充血性心力衰竭；②高血壓；③年齡65～74歲；④糖尿??；⑤血管疾??；⑥性別(女性)；⑦卒中/TIA/血栓栓塞；⑧年齡≥75歲。其中①～⑥每項1分，⑦、⑧每項2分，最高總分9分。(2)HAS-BLED評分標(biāo)準(zhǔn)[6]：①高血壓；②腦卒中；③出血史；④INR不穩(wěn)定；⑤年齡≥65歲；⑥肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶較正常值上限升高3倍)；⑦腎功能異常(血肌酐>200 μmol/L)；⑧酒精濫用；⑨特殊聯(lián)合用藥。每項1分，最高總分9分。>3分即需要調(diào)整抗凝藥。(3)腎功能評價[7]：內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)正常值為80～120 mL/min；①腎小球濾過功能減退：低于參考值的80%；②腎功能輕微損害：50～70 mL/min；③腎功能中度損害：31～50 mL/min。

2 結(jié)果

2.1 兩組血栓栓塞事件發(fā)生情況 兩組總血栓發(fā)生率、腦血栓發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組血栓栓塞事件發(fā)生情況比較(例，%)

2.2 兩組出血事件發(fā)生情況 兩組出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組出血事件發(fā)生情況比較 (例，%)

2.3 兩組腎功能情況比較 兩組1年后內(nèi)生肌酐清除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組Ccr情況比較

3 討論

房顫是臨床中老年人常見的心血管疾病，也是心律失常最為常見的類型[8]。老年人作為房顫的高發(fā)人群，房顫導(dǎo)致的腦卒中發(fā)病率也較高[9]。有研究表明，持續(xù)性或永久性房顫患者血栓的發(fā)生率顯著高于陣發(fā)性房顫。通過循證醫(yī)學(xué)已證實，有效的抗凝治療可顯著降低患者腦卒中的危險系數(shù)。臨床已經(jīng)將有效的抗凝治療作為房顫患者常規(guī)的基礎(chǔ)治療。房顫最常見的合并癥是冠心病，房顫約三分之一的合并癥都是冠心病[10]。抗凝是房顫患者預(yù)防發(fā)生腦卒中的首要目的，華法林雖然為抗凝的首選藥物，但實際上其在臨床上使用較少，主要原因在于其易發(fā)腦出血，且頻繁的檢測INR值使其使用存在較大不便。

華法林屬于香豆素抗凝藥，是一種間接抗凝藥，地體內(nèi)維生素K有拮抗作用。華法林只在體內(nèi)發(fā)生作用，而在體外無生物活性，起效時間約為36～48 h。華法林的作用機制是通過競爭性抑制肝臟全盛維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅺ以及抗凝蛋白C的合成，從而阻礙了上述凝血因子Y羧化的過程，使這些凝血因子的前體特質(zhì)不能活化，并降低血清中D-二聚體濃度，進(jìn)一步達(dá)到抗栓作用[11]。本藥物的作用是通過抑制羥基化酶，對已經(jīng)合成的內(nèi)源性凝血因子無效，發(fā)揮作用需體內(nèi)凝血因子消耗后才能發(fā)揮抗凝效果，故在人體內(nèi)起效比較緩慢，但作用時間長，且其治療效果極易受其他藥物和患者飲食情況的影響。有研究報道，老年非瓣膜病AF患者的INR控制在1.6～2.5較為適宜。

阿司匹林是一種抗血小板的基礎(chǔ)用藥，口服后吸收快，在血液中約1～2 h可達(dá)血藥濃度高峰，且作用持續(xù)時間可達(dá)血小板的整個生存期。其主要作用是抗血小板聚集作用，其機制主要是阿司匹林與環(huán)氧化酶(COX)中的COX-1活性部位多肽鏈發(fā)生不可逆的乙酰化，從而使COX失去活性，繼而阻斷了AA轉(zhuǎn)化為血栓烷A2(TXA2)，而TXA2具有促進(jìn)血小板聚集的作用，故服用阿司匹林可防止血小板的聚集。研究表明，對COX-1的抑制作用與劑量無關(guān)；大量臨床經(jīng)驗表明，75～150 mg/d是阿司匹林發(fā)揮抗栓作用的最佳濃度。阿司匹林作用強，臨床廣泛用于抗炎、鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕、抗血小板等治療[12-13]，但同時阿司匹林也具有較多的不良反應(yīng)。阿司匹林的不良反應(yīng)以胃腸道常見，較為嚴(yán)重的可發(fā)生潰瘍、出血，甚至死亡。故當(dāng)出現(xiàn)消化道損傷時，應(yīng)在進(jìn)行風(fēng)險評估后根據(jù)損傷程度決定給與抑酸和保護(hù)胃黏膜等治療或者停藥。

臨床上對于冠心病合并房顫的患者常采用阿司匹林、華法林、氯吡格雷三聯(lián)治療[14]；也有采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或華法林聯(lián)合氯吡格雷二聯(lián)治療，治療效果均得到了臨床的肯定，但阿司匹林聯(lián)合華法林二聯(lián)治療的研究較少[15-16]。

對于穩(wěn)定的冠心病患者，如果房顫可能發(fā)生血栓達(dá)到高危，可使用華法林(INR2.0～3.0)單藥治療；而對于中、高危發(fā)生血栓栓塞，且不適宜進(jìn)行華法林抗凝治療者，可使用阿司匹林+氯吡格雷。但有研究報道，阿司匹林和氯吡格雷二聯(lián)方案的出血發(fā)生率高于單獨使用阿司匹林，故在不適宜使用華法林治療的中高危出血患者，可使用阿司匹林或者氯吡格雷單藥治療。

冠心病合并房顫的三聯(lián)治療是聯(lián)合使用阿司匹林、華法林、氯吡格雷三種藥物，有相關(guān)研究報道，使用三聯(lián)抗栓治療的每年人均出血率為21%～37.2%，主要出血事件的發(fā)生率為11.5%～28%[17]。如果要使用三聯(lián)進(jìn)行抗栓治療，需要特別注意定期對患者的凝血進(jìn)行監(jiān)測，定期(每周)檢測患者INR值，應(yīng)將其控制在2.0～2.5[18]。而阿司匹林的用量可以控制在100 mg/d。此外，應(yīng)當(dāng)關(guān)注患者胃腸道出血情況，根據(jù)病情的變化改變用藥的劑量。

華法林的清除基本上是在肝臟進(jìn)行。肝細(xì)胞內(nèi)含有細(xì)胞色素P450酶，它可以對華法林進(jìn)行代謝；只有很少部分的華法林未經(jīng)代謝隨尿液排出體外。華法林可以改善血管內(nèi)皮的功能以及改善血液的高凝狀態(tài)，從而使微循環(huán)狀態(tài)得到改善，腎小球循環(huán)阻力下降，腎血管血流量增加，缺氧改善，肌酐清除率上升。而阿司匹林屬于非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，長時間服用會對腎功能產(chǎn)生一定程度上的損害。其原因在于阿司匹林能夠?qū)η傲邢偎氐暮铣僧a(chǎn)生抑制，使腎臟局部的血流降低，腎臟血管收縮、肥厚、發(fā)生剝離樣變等，使腎臟的濾過率降低，從而對腎臟造成缺血性損傷。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組栓塞總發(fā)生率、總出血率、腎功能方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該種二聯(lián)方式治療冠心病合并房顫的腦血栓發(fā)生概率較低，出血風(fēng)險較小，對腎功能也沒有嚴(yán)重?fù)p害，但沒有統(tǒng)計學(xué)意義，且對于心臟血栓的發(fā)生機率沒有明顯減低，故不建議臨床使用。

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