中醫(yī)藥防治原發(fā)性肝癌機(jī)制的研究進(jìn)展*

陳闖

（廣西壯族自治區(qū)腫瘤醫(yī)院 南寧530021）

肝癌是惡性程度高的腫瘤，預(yù)后差。在肝癌防治過程中，綜合中西醫(yī)理論與手段開展相關(guān)治療是臨床常用的防治方案。中醫(yī)藥講求辨證施治，其在肝癌防治方面發(fā)揮的療效較為確切，對于肝癌的預(yù)防、肝癌生長控制、轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)控制等各個方面都表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。中醫(yī)藥臨床目前正逐步深入研究中醫(yī)藥防治肝癌的作用機(jī)制，取得一定進(jìn)展。不僅有利于通過微觀研究方法對中醫(yī)藥固有臨床療效的科學(xué)驗(yàn)證，同時也為之提供有效且充足的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。本文基于此對中醫(yī)藥防治肝癌機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述如下：

1 癌前病變的防治

所謂肝癌癌前病變，即某異常組織部分有較大幾率出現(xiàn)病理癌性病變，其中非典型肝細(xì)胞增生是其主要表現(xiàn)，這提示肝癌正處于前期階段，其發(fā)生過程較為緩慢且相對復(fù)雜，同時又受到致癌物質(zhì)（包括相關(guān)基因）、肝炎病毒的侵襲與影響。對于肝癌癌前病變，中醫(yī)藥可有效延緩其形成速度，一部分中草藥（包括復(fù)方或者中藥提取物）對于癌前病變形成的抑制具有顯著效果。相關(guān)學(xué)者[1]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參注射液、三石貓膠囊以及981208沖劑對于二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的大鼠肝臟細(xì)胞毒性損傷可予以有效緩解，并對癌前變異組織增生具有抑制效果。復(fù)方中藥槲芪散可有效對抗二乙基亞硝胺毒性，對肝細(xì)胞線粒體具有保護(hù)效果，同時可對c-myc、c-fos以及c-jun三種基因過度表達(dá)具有抑制作用，從而對肝癌癌前病變予以抑制。番紅花中的藏花酸是一種活性成分，能夠?qū)S曲霉素B1引發(fā)的癌前病變予以有效抑制。

2 原發(fā)病灶肝癌細(xì)胞的殺滅

細(xì)胞周期失控會導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖，加快瘤灶生長，這也是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的一個重要因素。所以對于肝癌的臨床治療來說，對肝癌細(xì)胞生產(chǎn)和增殖予以有效抑制，最終誘導(dǎo)其分化、逐漸凋亡是一個重要方向。其中關(guān)鍵在于對肝癌細(xì)胞內(nèi)部蛋白質(zhì)、RNA以及DNA等物質(zhì)合成予以破壞或抑制，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞分化，加速其凋亡進(jìn)程，以此對肝癌細(xì)胞的生長以及增殖施加干預(yù)[2]。

2.1 肝癌細(xì)胞生長與增殖的抑制 研究表明[3]，茵陳、柴胡、魚腥草以及夏枯草四種中藥萃取液可破壞SMMC-7721癌細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)；小鼠肝癌H22細(xì)胞在薤白揮發(fā)油的影響下會逐漸解體，其中核仁與線粒體空泡樣變，發(fā)生核固縮、碎裂。巖藻黃質(zhì)分離自裙帶菜中，屬于類胡蘿卜素的一種，能夠?qū)Ω伟┘?xì)胞生長予以有效抑制，分析認(rèn)為其作用機(jī)制可能關(guān)聯(lián)于下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D。此外，銀杏葉提取物對于肝癌Hep3B、HepG2兩種細(xì)胞增殖也有抑制效果。

2.2 誘導(dǎo)細(xì)胞分化 在腫瘤發(fā)病的各類原因中，細(xì)胞分化異常為關(guān)鍵因素，因而促進(jìn)或者誘導(dǎo)細(xì)胞分化可視為一種有效的腫瘤治療方法。一項(xiàng)臨床研究[4]發(fā)現(xiàn)，端粒酶可維持細(xì)胞壽命，使染色體結(jié)構(gòu)趨于穩(wěn)定，并對細(xì)胞分裂次數(shù)有決定性作用，因此抑制端粒酶活性有幾率使癌細(xì)胞衰老程序得以恢復(fù)。有學(xué)者[5]發(fā)現(xiàn)板藍(lán)根二酮B對于肝癌細(xì)胞Bel-7402的增殖具有抑制效果，使其端粒酶活性減弱。而健脾理氣中藥能夠?qū)θ烁伟┘?xì)胞株SMMC-7721和H22肝癌荷瘤小鼠端粒酶表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，筆者認(rèn)為是健脾理氣方固有的抗腫瘤機(jī)制在發(fā)揮效用。

2.3 加速癌細(xì)胞凋亡 腫瘤細(xì)胞既存在分化與增殖異常，同時又伴有凋亡異常，因此治療藥物對于肝癌細(xì)胞凋亡是否具有誘導(dǎo)效果也是值得臨床關(guān)注的一點(diǎn)。中草藥對于肝癌細(xì)胞的凋亡具有不同程度的誘導(dǎo)效果，其作用機(jī)制大多關(guān)聯(lián)于凋亡相關(guān)蛋白的活性控制。研究[6]發(fā)現(xiàn)，半枝蓮提取物對于人肝癌細(xì)胞SMMC-7721的凋亡具有誘導(dǎo)效果，藥物組患者半胱氨酸蛋白水解酶活性大幅提高，而生存素蛋白與Bcl-2的表達(dá)則相應(yīng)減弱；山豆根提取物可顯著增強(qiáng) p21、Bax、半胱氨酸蛋白水解酶、p53、Bad 以及p27的表達(dá)，同時抑制Bcl-2的活性，進(jìn)而使Hep3B細(xì)胞加速凋亡。

3 肝癌轉(zhuǎn)移的抑制

3.1 轉(zhuǎn)移相關(guān)基因 激活肝癌轉(zhuǎn)移基因以及轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，或者轉(zhuǎn)移抑制基因失活均會影響肝癌轉(zhuǎn)移與侵襲，進(jìn)而對腫瘤轉(zhuǎn)移產(chǎn)生促進(jìn)或者抑制效果。在影響腫瘤轉(zhuǎn)移的各類基因中，腫瘤轉(zhuǎn)移基因是其中較為關(guān)鍵的、具有直接影響作用的一種，如CD44、Rac1、mdm2 以及 Rasp21 等等。研究表明[7]，當(dāng)中醫(yī)治療方案有所差異的情況下，肝癌轉(zhuǎn)移抑制基因與轉(zhuǎn)移相關(guān)基因二者的表達(dá)也有較大差異。華海清[8]主導(dǎo)的一項(xiàng)臨床研究表明，人參皂苷Rg3對于肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與生長具有抑制作用，認(rèn)為其作用機(jī)制與CD44、nm23二者表達(dá)的調(diào)節(jié)存在某種關(guān)聯(lián)。此外，蜂毒素能夠?qū)acl基因介導(dǎo)下的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移運(yùn)動產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而控制肝癌轉(zhuǎn)移。

3.2 細(xì)胞基質(zhì)降解酶 細(xì)胞的著床、脫落與細(xì)胞基質(zhì)降解酶之間存在相關(guān)性，后者包括腫瘤壞死因子（TNF）、金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、絲氨酸蛋白溶酶以及腫瘤生長因子（TGF）。研究表明[9]，大鼠在二甲基亞硝胺誘導(dǎo)下發(fā)生肝纖維化時，中藥復(fù)方861可對其肝臟MMP-2的表達(dá)予以有效抑制，從而為肝星狀細(xì)胞提供適宜的細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)境，有利于其維持靜止?fàn)顟B(tài)，使肝星狀細(xì)胞活性受到抑制，最終控制肝纖維化進(jìn)程。此外，還有研究表明[10]皂苷Rg3與三氧化二砷對于肝癌細(xì)胞的侵襲和黏附可產(chǎn)生對抗效果。

3.3 肝癌轉(zhuǎn)移與侵襲過程中肝腫瘤血管生成的作用 Folkman[11]于1971年提出了腫瘤生長基于血管形成的假說，這是首次對肝癌轉(zhuǎn)移與侵襲過程中肝腫瘤血管生成所發(fā)揮的作用做出的一次假設(shè)。原本處于靜止?fàn)顟B(tài)的原癌基因在癌前病變進(jìn)程中被激活，進(jìn)而過度表達(dá)，并對相應(yīng)的細(xì)胞因子或者生長因子產(chǎn)生激活效應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)血管形成。在這一過程中，血管生長相關(guān)因子發(fā)揮的作用不容忽視，其主要包括內(nèi)皮素（endothelin）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、表皮生長因子（EGF）等，對此類細(xì)胞因子的表達(dá)或者合成產(chǎn)生抑制作用的化合物同時也存在對抗腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性，這也是肝癌治療研究在現(xiàn)階段的新靶點(diǎn)。一項(xiàng)研究表明[12]，應(yīng)用新鮮壁虎凍干粉能夠使小鼠H22肝細(xì)胞腫瘤內(nèi)部bFGF和VEGF兩種基因的表達(dá)得以弱化，降低瘤體微血管的分布密度。此外，還有研究表明[13]，治療組裸鼠應(yīng)用中藥扶正抗癌湯后肝癌移植瘤中bFGF和VEGF兩種基因的表達(dá)均被弱化，且微血管密度也大幅降低，說明利用對腫瘤內(nèi)部VEGF合成的抑制有可能對腫瘤血管生成產(chǎn)生抑制效應(yīng)，最終實(shí)現(xiàn)抗癌的目的。

4 增強(qiáng)細(xì)胞免疫

在腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)程中，腫瘤細(xì)胞免疫逃逸是其中的一個關(guān)鍵步驟。在侵襲過程中，轉(zhuǎn)移潛能較高的腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的必要前提是規(guī)避了來自機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控與殺傷。免疫逃逸通常與T淋巴細(xì)胞亞群（CD3、CD4和 CD8）、白細(xì)胞介素、自然殺傷細(xì)胞以及腫瘤壞死因子等相關(guān)。研究表明[14]，香茅草提取物口服液能夠顯著提高小鼠腹腔自然殺傷細(xì)胞活性，并增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞對雞紅細(xì)胞的吞噬能力，發(fā)揮了腫瘤抑制與免疫調(diào)節(jié)的功能；有研究者[15～16]使用黃芪注射液針對原發(fā)性中晚期肝癌患者進(jìn)行治療，通過對T淋巴細(xì)胞亞群以及自然殺傷細(xì)胞施加干預(yù)來達(dá)到抗癌目的；相關(guān)學(xué)者[17]研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖有利于提高自然殺傷細(xì)胞活性與TNF分泌水平，對于荷瘤鼠脾細(xì)胞數(shù)、活化T細(xì)胞增殖能力和分泌白細(xì)胞介素2的能力具有恢復(fù)和強(qiáng)化的作用，同時還使H22荷瘤鼠抗原遞呈細(xì)胞功能得到強(qiáng)化，所以枸杞多糖的肝癌抑制機(jī)制可能是增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能。

5 對細(xì)胞傳導(dǎo)通路的影響

研究表明[18]，肝癌細(xì)胞凋亡在肝癌的發(fā)生和發(fā)展過程中起到重要的作用，TGF-β1/Smad4在肝癌細(xì)胞凋亡信號的傳導(dǎo)中起著重要的作用，TGF-β1/Smad4的激活和肝癌細(xì)胞的凋亡有密切的關(guān)系。相關(guān)學(xué)者[19]通過中藥益氣活血化瘀法對大鼠肝癌前病變TGF-β1/Smad4的影響研究（組方:黃芪、炒白術(shù)、丹參、川芎、當(dāng)歸、石見穿、地蟞蟲）發(fā)現(xiàn)，TGF-β1/Smad4的生物活性與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，TGF-β1/Smad4具有調(diào)控細(xì)胞增殖作用，對肝細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等具有生長抑制作用。肝臟組織內(nèi)正常水平表達(dá)可以抑制肝細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。隨著TGF-β1/Smad4表達(dá)水平升高，抑制增殖作用降低，轉(zhuǎn)為促進(jìn)增殖的生物學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞過度增殖分化或癌變。實(shí)驗(yàn)表明，益氣活血化瘀法可以上調(diào)肝癌細(xì)胞TGF-β1/Smad4的表達(dá)水平，并且對TGF-β1/Smad4的作用形成一定的劑量依賴性。所以，該法可能通過上調(diào)TGF-β1/Smad4的水平從而抑制大鼠肝癌細(xì)胞的形成，并對肝癌前病變肝臟細(xì)胞組織具有明顯的修復(fù)作用[20]。

6 結(jié)語

中醫(yī)藥以其獨(dú)特、有效的辨證施治體系在在肝癌防治方面發(fā)揮極大的功用，但就現(xiàn)階段而言，中醫(yī)藥防治肝癌病變機(jī)制方面仍顯滯后，許多中醫(yī)藥作用機(jī)制仍未闡明，其臨床療效得到廣泛認(rèn)可仍需進(jìn)一步深入研究?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過高新技術(shù)手段研究肝癌病變的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的機(jī)制相對深入，因此，中醫(yī)藥臨床研究同樣可以此為借鑒，通過微觀研究方法對中醫(yī)藥療效進(jìn)行驗(yàn)證，并為之提供有效且充足的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，推動中藥防治肝癌再上新臺階。

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