熱休克蛋白在腫瘤的診斷和治療中的意義

何靜子 許靜洪 龐秋霞

（陜西省延安市延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院 陜西 延安 716000）

熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）它是廣泛存在于生物界中具有高度保守性質(zhì)的蛋白質(zhì)，在應(yīng)激狀態(tài)下可以被誘導(dǎo)表達(dá)，故又稱為應(yīng)激蛋白［1］。HSPs種類繁多，根據(jù)分子量主要分為4個家族，HSP90家族，HSP70家族，HSP60以及小分子量HSP家族。熱休克蛋白在細(xì)胞生長、發(fā)育、分化、基因轉(zhuǎn)錄等功能方面發(fā)揮重要的作用，其主要的生物學(xué)功能是在應(yīng)激狀態(tài)下保護(hù)細(xì)胞生命活動必需的蛋白質(zhì)，維持細(xì)胞生存。熱休克蛋白與不同功能的多種蛋白質(zhì)形成復(fù)合體，并通過其結(jié)合和解離參與靶蛋白的折疊、亞基間裝配、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸及降解，以調(diào)節(jié)靶蛋白的活性和功能［2］。在腫瘤細(xì)胞中，一些HSP家族成員表達(dá)增強(qiáng)并參與腫瘤細(xì)胞的某些生物活動。現(xiàn)就HSP與腫瘤關(guān)系作一綜述。

1 HSP在腫瘤診斷方面的作用

研究表明，發(fā)現(xiàn)很多腫瘤細(xì)胞都有腫瘤抗原表達(dá)，作為一種腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的HSP在正常的未應(yīng)激細(xì)胞有少量表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞中與多種原癌基因相互作用，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖并參與其抗凋亡過程，對不同的腫瘤，不同的HSP表達(dá)的改變也不一致［3］。研究發(fā)現(xiàn)在無明顯惡變的宮頸鱗、柱狀上皮細(xì)胞中僅見細(xì)胞質(zhì)有少量的HSP70；鱗癌時可見HSP70主要以不同強(qiáng)度表達(dá)于胞核；腺癌時胞核和胞質(zhì)中均可見到明顯的HSP70染色；同時研究癌基因c－myc在宮頸癌中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HSP70與c－myc的表達(dá)呈顯著正相關(guān)，認(rèn)為HSP70在胞核內(nèi)的表達(dá)是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的標(biāo)志［3］。HSP70在肝細(xì)胞早期癌變與癌前病變之間呈現(xiàn)出顯著性差異，在進(jìn)展期肝癌與早期肝癌之間也有明顯差異。因此，HSP70在肝癌早期診斷以及肝癌進(jìn)展方面的具有重要的意義［4］。應(yīng)用免疫組化方法檢測40例口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)現(xiàn)，HSP27表達(dá)與生存期呈負(fù)相關(guān)，提示HSP27可以作為此類癌癥患者預(yù)后的判斷指標(biāo)［5］。用免疫組化方法分析原發(fā)乳腺癌患者HSP27的表達(dá)與生存期的關(guān)系表明，生存期與乳腺癌的復(fù)發(fā)、雌激素及孕激素的水平有關(guān)系，HSP27亦可以作為預(yù)測乳腺癌對激素敏感性指標(biāo)。故HSP27過度表達(dá)與腫瘤的侵襲力和轉(zhuǎn)移能力有直接關(guān)［6］

2 HSP與腫瘤治療

研究表明，HSP參與了腫瘤免疫作用，但是單純的HSP是不能起到增強(qiáng)腫瘤免疫原性作用的，從腫瘤組織提取的具有腫瘤特異免疫誘導(dǎo)作用的抗原是結(jié)合了多態(tài)性多肽的HSP，是HSP－肽復(fù)合物，它們誘導(dǎo)免疫的特異性由其結(jié)合的多肽特異性決定。研究證實，HSP 27的過度表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的耐藥性有關(guān)。在發(fā)生耐藥性的細(xì)胞中，HSP 27的表達(dá)量明顯升高，如果降低細(xì)胞內(nèi)HSP27的表達(dá)水平，可恢復(fù)大部分腫瘤細(xì)胞對耐受藥物的敏感性。HSP27對腫瘤患者的預(yù)后的關(guān)系比較復(fù)雜，對于不同部位的腫瘤的預(yù)后與HSP 27表達(dá)的強(qiáng)弱不通過。Hsp27表達(dá)在卵巢、胃、肝臟和前列腺癌，骨肉瘤時，一般與預(yù)后不良相關(guān)，但表達(dá)在子宮內(nèi)膜腺癌、食道癌等時，一般與預(yù)后良好有關(guān)。HSP70是HSP家族的重要成員，HSP70的表達(dá)水平與腫瘤的發(fā)生、惡性程度、耐藥性和轉(zhuǎn)移有明顯的相關(guān)性。通過對腫瘤組織中HSP70的檢測可幫助對腫瘤患者進(jìn)行預(yù)后判斷和治療。用FOLFOX4方案化療的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，HSP 70高表達(dá)者的部分緩解率明顯低于低表達(dá)者，對HSP 70低表達(dá)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效優(yōu)于高表達(dá)者［7］。Hsp70表達(dá)在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮宮頸癌和膀胱移行細(xì)胞癌時，一般與預(yù)后不良有關(guān)。HSP90抑制劑可以選擇性的殺傷腫瘤細(xì)胞。HSP90抑制劑格爾德霉素的衍生物17－AAG已進(jìn)入臨床試驗。因此，熱休克蛋白為腫瘤的治療提供了一個新的思路。

3 結(jié)語

熱休克蛋白廣泛的參與細(xì)胞的生命活動，在腫瘤免疫、腫瘤細(xì)胞的凋亡、腫瘤的化學(xué)治療以及與癌基因、抑癌基因的相互作用等方面具有重要的作用。對HSP的深入研究有助于對腫瘤的治療提供新的方法。

［1］Lee GJ，Vierling E.A small heat shock protein cooper－ates with heat shock protein 70systems to reactivate a heat－denatured protein［J］.Plant Physiol，2000，122（1）：189－198

［2］羅靖旻、羅建新，熱休克蛋白免疫作用的研究進(jìn)展，Medical Recapitulate，Apr.2013，Vol.19，No.7

［3］吳嘉儀 李高鵬 羅葆明，熱休克蛋白在肝細(xì)胞癌形成、增殖、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及抗腫瘤免疫中的作用研究，Lingnan Modern Clinics in Surgery，2013，No.4

［4］Quenneville LA，Trotter MJ，Maeda T，et al.P53－dependent regulation of heat shock protein 72［J］.Br J Dermatol，2002，146（5）：786－791

［5］Mese H，Sasaki A，Nakayama S，et al.Prognostic significance of heat shock protein 27（HSP27）in patients with oral squamous cell carcinoma［J］.Oncol Rep，2002，9（2）：341－344

［6］Aldrian S，Trautinger F，F(xiàn)rohlich I，et al.Overexpression of Hsp27affects the metastatic phenotype of human melanoma cells in vitro［J］.Cell Stress Chaperones，2002，7（2）：177－185

［7］陳超武，黃忠誠，劉云，等.熱休克蛋白70和90表達(dá)水平與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移化療療效的關(guān)系［J］.中華胃腸外科雜志，2009，12（4）：346－349