胃癌相關(guān)基因Her2的研究新進展

譚景浪

胃癌相關(guān)基因Her2的研究新進展

譚景浪

胃癌起源于胃壁最表層的粘膜上皮細胞，可發(fā)生于胃的各個部位，Her2與胃癌之間關(guān)系的研究是近年來相關(guān)研究領(lǐng)域內(nèi)的熱點。本文介紹了Her2的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性；闡述了Her2在胃癌中的作用，綜述了Her2表達與胃癌關(guān)系及以Her2為靶點的胃癌治療的研究進展。以Her2為靶點的靶向藥物對治療胃癌有著一定的療效，且對提高化療效果也有一定作用。

胃癌；Her2；基因；研究

胃癌是世界范圍內(nèi)由癌癥導(dǎo)致的死亡因素中位于第二位的因素，發(fā)病率和死亡率均較高，嚴重威脅著人類的健康。對胃癌的有效防治一直是醫(yī)學(xué)界相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)研究的重點，其中人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor，Her2）由于在多種腫瘤中的高表達[1-2]，針對其與胃癌之間關(guān)系的研究也成為研究領(lǐng)域內(nèi)的熱點，近年來，隨著研究的不斷深入，Her2在胃癌中的作用及以Her2為靶點的胃癌靶向治療的研究均取得了一定的進展，本文就其相關(guān)的問題進行綜述。

1 Her2結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性

Her2基因即c-erbB-2基因，是人類癌基因的一種，定位于染色體17q21，相對編碼分子量為185×103的跨膜蛋白，是Her家族的第2個成員，結(jié)構(gòu)與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）相似[3]，Her2 尚無專一配體，正常情況下處于非激活狀態(tài)，其組成部分中的具有酪氨酸激酶（PTK）受體活性的細胞內(nèi)區(qū)通常具有激酶活性[4-5]。

2 Her2在胃癌中作用

2.1 Her2在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用 Her2通常只在胎兒期表達，在健康成人機體內(nèi)只在極少數(shù)的組織中有微表達，目前認為其促癌的作用機制為細胞表面Her2過表達時，特異性生長因子與其受體結(jié)合，可磷酸化酪氨酸激酶區(qū)，使其通過基因突變被激活，從而具有腫瘤轉(zhuǎn)化活性，促進腫瘤細胞生殖，并可激活Ras-MAPK、P13K-ATK、PLC等信號傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）高表達，在體內(nèi)促進血管新生，進而導(dǎo)致癌變[6-9]。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，Her2陽性表達于胃癌特別是分化較好的胃管狀腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，在不同分化程度、浸潤深度和組織分型胃癌組織中Her2蛋白的表達有明顯差異，遠處轉(zhuǎn)移灶Her2陽性表達率明顯高于原發(fā)灶，提示Her2與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在胃癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮一定作用。

2.2 Her2與胃癌預(yù)后的關(guān)系 有相關(guān)的研究表明，Her2過表達還可增加細胞的增殖、轉(zhuǎn)移和分裂等能力，促進腫瘤的轉(zhuǎn)移、粘附，同時其對化療內(nèi)分泌藥物易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，使疾病預(yù)后較差。何影娟等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Her2/neu基因陽性表達率高于癌旁正常黏膜組織，且其表達與胃癌淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，認為Her2/neu的過表達可提示預(yù)后較差。

3 胃癌中Her2的表達和檢測

關(guān)于Her2在胃癌組織中具體的表達率，不同的報道不盡相同，但多項的研究均表明，腸型胃癌的Her2表達率高于其他部位的胃癌。目前檢測胃癌標本中Her2的技術(shù)主要有熒光原位雜交技術(shù)（FISH）和免疫組織化學(xué)染色技術(shù)（IHC），兩種方法檢測胃癌組織中Her2基因擴增率和陽性表達率有一定的爭議，有相關(guān)研究表明[11]，采用FISH檢測胃癌標本中Her2的擴增情況與IHC檢測Her2表達情況的聯(lián)合檢測法，擴增率和陽性表達率的一致性較高，可達95%，劉姍姍等[12]采用聯(lián)合檢測，胃癌標本中Her2擴增率和陽性表達率分別為35%和30%。

4 以Her2為靶點的胃癌治療研究

由于Her2 位于細胞表面，也就使得其成為胃癌靶向治療的理想靶點，目前用于胃癌靶向治療的藥物主要有[13-17]：（1）曲妥珠單抗（赫塞?。簽榭笻er2的單克隆抗體，可附著于Her2上，阻斷癌細胞的生長，還可抑制血管生長，增強化療作用，孫杰等研究發(fā)現(xiàn)，采用曲妥珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療Her2陽性晚期胃癌患者總有效率和疾病控制率均顯著高于對照組，切毒副作用可耐受。李曉玲等研究發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗與順鉑同時使用再序貫使用曲妥珠單抗單抗給藥方法療效優(yōu)于曲妥珠單抗與氟尿嘧啶聯(lián)合，且更適用于Her2陽性胃癌治療；（2）拉帕替尼：是口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷酪氨酸磷酸化和下游信號傳導(dǎo)通路，減少細胞增殖，榮海芳在體外實驗研究中發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼對人胃癌細胞NCI-N87的增殖有抑制作用，且與紫杉醇聯(lián)合有協(xié)同抑制作用，在聯(lián)合應(yīng)用中先以紫杉醇誘導(dǎo)再序貫拉帕替尼療效可能更佳；（3）吉非替尼：是選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，其抑制高表達Her2胃癌患者的肝轉(zhuǎn)移效果比曲妥珠單抗效果更佳，同時還具有抑制Her2和Her3二聚化作用。目前已有體外實驗發(fā)現(xiàn)吉非替尼聯(lián)合氟尿嘧啶對her1過表達胃癌細胞有明顯殺傷性增強作用，但其對于Her2過表達胃癌細胞的作用目前國內(nèi)尚無相關(guān)研究；（4）帕妥珠單抗：是第一個被稱為“Her二聚化抑制劑”的重組人源性單抗，可與Her2結(jié)合，阻斷其與同家族中其他受體的結(jié)合，起到抗腫瘤的作用，有臨床研究發(fā)現(xiàn)其與曲妥珠單抗聯(lián)合可顯著提高Her2陽性胃癌患者的療效，其用于胃癌臨床治療還需進步一的研究；（5）PF00299804：有顯著的抑制Her2高表達胃癌細胞的生長和誘導(dǎo)其凋亡作用，還可抑制家族中受體的磷酸化和二聚化、阻斷下游信號傳導(dǎo)通路，與化療藥物或其他靶向藥物可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，提高療效。

綜上所述，以Her2為靶點的靶向藥物療法成為當前胃癌治療研究領(lǐng)域內(nèi)的熱點之一，已相關(guān)的報道表明此類靶向藥物對治療胃癌有著一定的療效，且對提高化療效果也有一定作用。

[1] 胡婷婷，劉風(fēng)玲.Her2、mTOR與胃癌靶向治療的研究進展[J].實用癌癥雜志，2012,27（5）：543-546.

[2] 沈泳,裘華森.靶向HER2藥物治療胃癌的研究概況[J].醫(yī)學(xué)綜述,2012,18（2）：198-200.

[3] Bao Wei,Fu Haijing,Xie Qiaosheng.HER2 interacts with CD44 to up-regulate CXCR4 via epigenetic silencing of microRNA-139 in gastric cancer cells[J].Journal of Cellular and Molecular Immunology,2012,28（5）：502-502.

[4] 湯沁,丁倩,林莉，等.針對HER2靶點的抗體藥物研究與腫瘤靶向治療[J].藥學(xué)學(xué)報，2012,47（10）：1297-1305.

[5] Li R，Yuan L，Wang J.Co-expression of erythropoietin receptor with human epiderm al growth factor 2 may counteract trastuzumab inhibition in gastric cancer[J].Med Hypotheses，2011,12(6)：948-952.

[6] 張馨燕,孫振柱.HER2/neu在胃癌中的作用研究進展[J].中國現(xiàn)代普通外科進展,2012,15（9）：707-710.

[7] Yamade M，Sugimoto M，Nishino M.Trastuzumab has opposing effects on SN-38-induced double-strand breaks and cytotoxicity in HER2-positive gastric cancer cells depending on administration sequence[J].Anticancer RES,2012，32(1)：105-114.

[8] 付強,陳元.胃癌HER2信號通路及曲妥珠單抗臨床應(yīng)用進展[J].藥品評價,2012,1（27）：8-12.

[9] 鄭剛,王舒藝,熊斌.HER2-neu表達與胃癌預(yù)后關(guān)系的Meta分析[J].腫瘤防治研究，2011,38（10）：1173-1177.

[10] 何影娟,,郭云娣.P16基因和HER2/neu基因在胃癌組織中的表達及其意義[J].江蘇醫(yī)藥,2011,37（13）：1541-1543.

[11] 劉志勇,歐陽忠,鄒小明.Syk和HER2在胃癌中的表達及意義[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2012,36（11）：801-805.

[12] 劉姍姍,彭忠異,文亦磊,等.HER2基因在胃癌組織中的表達及其臨床意義[J].實用癌癥雜志,2012,27（4）：339-342.

[13] 孫杰，潘賽英，陳倩琪，等.曲妥珠單抗聯(lián)合FOLFIRI治療HER2陽性晚期胃癌的療效觀察[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011,31(8):1458-1460.

[14] 李曉玲，徐建明，易紹瓊，等.曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶或順鉑治療胃癌的實驗研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2008,13(4):302-306.

[15] 榮海芳.拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇對胃癌細胞抑制作用的實驗研究[D].哈爾濱醫(yī)科大學(xué),2010.

[16] 羅力亞,劉風(fēng)玲.HER2/neu在腫瘤中研究進展及抗HER2/neu治療[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011,19（12）：2573-2576.

[17] D Yoon,M Ryu,Y S Park,et al.Phase lI study of everolimus withbomaker exploration in patients with advanced gastric cancer refraetory to chemotherapy including fluoropyrimidine and platinum[J].British J Cancer,2012,106(6)：1039.

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.3.007

廣西 546100 廣西來賓市人民醫(yī)院病理科 (譚景浪)

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