慢性咳嗽研究的現(xiàn)狀與發(fā)展

林芃

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病學(xué)科，廣西 南寧 530022 E－mail：xbzr2005＠sohu.com）

慢性咳嗽是呼吸內(nèi)科臨床病人常見病癥之一，通常咳嗽時(shí)間超過60天，X 線胸片檢查無異常?？人宰鳛槁钥人灾髟V癥狀，往往被忽視，常常被誤診延診，過度的檢查和治療不僅給病人造成生理和心理的痛苦，也造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。有資料表明，在我國約70%的慢性咳嗽病人由于主訴癥狀不明顯被誤診為支氣管炎或慢性支氣管炎。相關(guān)資料報(bào)道，引起慢性咳嗽的常見病因有：嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎（eosinophilic bronchitis，EB）、咳嗽變異型哮喘（cough variant asthma，CVA）、鼻后漏滴綜合征（postnasal drip syndrome，PNDs）、胃 食 管 反 流 性 咳 嗽（gastroesophageal reflux－related chronic cough，GERC）等［1］。盡管目前對(duì)慢性咳嗽的發(fā)病機(jī)制和病因并不完全了解，診斷和治療慢性咳嗽還有一定困難，所研究得出的結(jié)果也不盡相同，但自1989年Irwin等人基于咳嗽不同位置感受器而設(shè)立解剖學(xué)診斷以來，慢性咳嗽的診療取得了極大進(jìn)展［2］，1990 年Iriwin對(duì)102例慢性咳嗽病因調(diào)查發(fā)現(xiàn)，由單一病因（EB、PNDs、GERC、CVA 等）引起的慢性咳嗽病占73%［3］，因此了解和分析EB、CVA、PNDs、GERC的發(fā)病機(jī)制、病因，對(duì)慢性咳嗽的臨床診療有極大的幫助。

1 嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎（EB）

1.1 EB發(fā)病機(jī)制 EB 是引起慢性咳嗽的病因之一，占慢性咳嗽發(fā)病15%～22%［4］，其臨床表現(xiàn)為發(fā)病群體分布廣，常見于男性青壯年，癥狀為干咳伴有少量黏痰，在天冷，多塵霧霾天氣易發(fā)病，目前對(duì)EB發(fā)病機(jī)制尚不明確，但有研究表明其發(fā)病機(jī)制與哮喘相似，其特點(diǎn)是伴有上氣道癥狀，盡管上氣道癥狀和上氣道反應(yīng)不是發(fā)病主要機(jī)制，EB 所導(dǎo)致的慢性咳嗽同哮喘之間具有非常相似的生理進(jìn)程，它們均存在嗜酸粒細(xì)胞浸潤及T 淋巴細(xì)胞表達(dá)的Th2型細(xì)胞因子與IL－5表達(dá)的增加，但是其氣道反應(yīng)性具有差異性，其機(jī)制至今還不明確［5］，而其釋放炎癥因子是引起咳嗽的主要原因［6－7］。研究支氣管哮喘我們了解道，嗜酸性粒細(xì)胞增多的關(guān)鍵是白介素－5（IL－5）引起的細(xì)胞因子，慢性咳嗽與哮喘具有類似的病理生理過程，都具有IL－5基因表達(dá)以及花生四烯酸產(chǎn)物的增加。

1.2 EB臨床診斷 EB臨床診斷最為有效的方法是對(duì)患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療，糖皮質(zhì)激素治療有效即可診斷為EB。2008年《中國咳嗽指南》修訂版采用痰嗜酸粒細(xì)胞（Eos）＞2.5%作為EB診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。值得注意是，CVA 與EB臨床癥狀均表現(xiàn)為刺激性咳嗽，具有痰Eos增高，肺通氣功能正常且無氣道高反應(yīng)性為表現(xiàn)特征；但CVA 醋甲膽堿支氣管激發(fā)試驗(yàn)為陽性。由于糖皮質(zhì)激素治療可能造成醋甲膽堿支氣管激發(fā)試驗(yàn)為假陰性，臨床診斷要綜合多種因素加以考慮。

1.3 EB的治療 EB 治療以吸入糖皮質(zhì)激素為主，同時(shí)采用倍氯米松每次250～500μg或等劑量的其它吸入型糖皮質(zhì)激素每日2次，持續(xù)4周以上。病情嚴(yán)重者可加服潑尼松3～7d。經(jīng)過治療，病患咳嗽癥狀明顯減輕，痰Eos明顯下降。

2 咳嗽變異型哮喘（CVA）

2.1 CVA 發(fā)病機(jī)制 1972 年，Glauser將以咳嗽為主要臨床癥狀的哮喘這類疾病稱為變異型哮喘。據(jù)Irwin研究報(bào)道［3］，CVA 占慢性咳嗽病因24%，是慢性咳嗽常見病因之一。CVA發(fā)病機(jī)制與典型哮喘相似，與氣道慢性炎癥，IgE 介導(dǎo)I型變態(tài)反應(yīng)以及氣道高反應(yīng)性等有關(guān)。Bradding 研究表明，哮喘病人的痰及支氣管黏膜腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor a，TNFa）均有較高水平表達(dá)［8］。CVA 臨床特征是病患多以咳嗽為主，而無明顯喘息，對(duì)這一現(xiàn)象，目前沒有明確解釋，Koh 等［9］認(rèn)為出現(xiàn)這種情況是因?yàn)檫@類病人的喘息閾值高于典型哮喘病人，也有觀點(diǎn)認(rèn)為，CVA 咳嗽敏感性較典型哮喘要高，因而易表現(xiàn)為咳嗽。同時(shí)，相對(duì)典型哮喘，CVA 氣道反應(yīng)則較低。另外，作為遺傳性疾病，哮喘病人發(fā)病與遺傳有著密切關(guān)系，家族中患病人數(shù)越多，親屬患病可能性越高［1］。

2.2 CVA 臨床診斷 2005年中國《咳嗽的診斷與治療指南》提出CVA 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，首先是以慢性咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，通常達(dá)4周以上，其次是對(duì)支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素治療敏感，以及支氣管激發(fā)試驗(yàn)呈陽性。

2.3 CVA 臨床治療 CVA 治療與哮喘治療相同，以小劑量糖皮質(zhì)激素吸入，根據(jù)病情可加β受體激動(dòng)劑，治療時(shí)間應(yīng)不少于6周，如果吸入式給藥治療效果不佳，則改用口服給藥的方式［10］。對(duì)CVA 病患應(yīng)采取積極治療手段，否則CVA 病患會(huì)發(fā)展為典型哮喘［11］。對(duì)間歇發(fā)作的CVA 患者，可用支氣管擴(kuò)張劑治療，對(duì)非依從性患者可用白三烯拮抗劑。而對(duì)經(jīng)?？人圆∪硕噙x用吸入小劑量糖皮質(zhì)激素加β2受體激動(dòng)劑治療。

3 鼻后漏滴綜合征（PNDs）

3.1 PNDs發(fā)病機(jī)制 PNDs盡管對(duì)其發(fā)病機(jī)制研究不多，發(fā)病機(jī)制不明確，但PNDs是引起慢性咳嗽原因之一是確定的。引起PNDs的常見原因?yàn)榛颊咄ǔＳ捎谘装Y鼻或鼻旁竇有分泌物進(jìn)入咽喉部，刺激局部感受引發(fā)慢性咳嗽［12］。因此也有“鼻炎”、“鼻竇炎”來定義由此引起的咳嗽。盡管有學(xué)者認(rèn)為“鼻炎”、“鼻竇炎”定義過于狹窄，但筆者認(rèn)為，“鼻炎”、“鼻竇炎”定義直觀地描述了PNDs發(fā)病特征。由于人體咳嗽感受分布于氣管后壁及大小氣道，以咽喉和氣管最為敏感，易受鼻內(nèi)分泌物刺激而引發(fā)咳嗽。

3.2 PNDs診斷 2005 年，鐘南山在《咳嗽的診斷與治療指南》中，將PNDs診斷標(biāo)準(zhǔn)描述為，發(fā)作性或持續(xù)性咳嗽8周以上，咳嗽主要在白天，夜間較少咳嗽，有鼻炎、鼻竇炎或慢性咽喉炎病史，有鼻后滴流和咽后壁黏液附著感，體檢發(fā)現(xiàn)咽后壁有黏液附著鵝卵石樣觀。

3.3 PNDs治療 根據(jù)PNDs發(fā)病特點(diǎn)，對(duì)治療非應(yīng)變性和應(yīng)變性鼻炎引起PNDs患者的治療以抗組胺類和毛細(xì)血管減充劑為主，可視病情加用糖皮質(zhì)激素局部治療，一般2～3周可見效。炎癥較重患者可視病情使用抗生素。抗組胺類藥容易引起嗜睡、口干、眩暈等副作用，臨床需注意觀察。對(duì)應(yīng)變性鼻炎患者要注意季節(jié)變化，以及外部環(huán)境如花粉、毛發(fā)、塵螨的影響，必要時(shí)可做抗敏和脫敏治療。

4 胃食管反流性咳嗽（GERC）

4.1 GERC發(fā)病機(jī)制 胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食道稱為胃食管反流，胃食管反流分為生理性和非生理性，所謂生理性反流是指正常人存在的對(duì)身體沒有影響的反流現(xiàn)象。非生理性反流臨床可引起咳嗽等癥狀。目前對(duì)GERC 發(fā)病機(jī)制認(rèn)可的觀點(diǎn)一是認(rèn)為反流過程微量或大量胃內(nèi)容物高位反流并誤吸入肺引起誤吸性炎癥［13］，造成刺激性咳嗽；更多的觀點(diǎn)認(rèn)為GERC 與食道及食管運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)，通過迷走神經(jīng)反射引起下呼吸道黏液分泌增加［14］，以及相關(guān)神經(jīng)肽所起著的重要作用有關(guān)。

4.2 GERC臨床診斷 GERC是慢性咳嗽的常見原因之一，約占慢性咳嗽發(fā)病率的30%，為慢性咳嗽病因第二位。GERC 患者多以白日干咳為主要臨床表現(xiàn)，有明顯的胃部不適如反酸、燒心、噯氣等?；颊咴诎l(fā)病期食道pH＜4，如沒有條件開展食道pH 測(cè)定，臨床上可采用強(qiáng)抑酸PPI藥物進(jìn)行診斷性治療，通常用藥1周患者病情明顯好轉(zhuǎn)，也可對(duì)患者進(jìn)行抗反流診斷性治療，對(duì)腸胃功能障礙者，可選用胃動(dòng)力促進(jìn)藥物進(jìn)行診斷性治療。診斷性治療有效有助GERC 臨床診斷。對(duì)疑似GERC患者的診斷應(yīng)從多方因素考慮，在診斷過程中，要排除CVA、EB、PNDs等病因的可能性。

4.3 GERC治療 對(duì)確診的GERC 患者治療，以抗酸和抑制胃食管反流為主，對(duì)迷走神經(jīng)興奮，胃酸分泌多的病患，可使用H2受體阻斷藥物進(jìn)行抑酸治療，常用H2受體阻斷藥有雷尼替丁、法莫替丁等。H＋－K＋－ATP酶抑制劑（PPI）也有很好的抑酸作用，加服一定量的抗生素，可起到抑制幽門螺桿菌的作用。對(duì)脹氣、噯氣等消化不良患者，可使用胃動(dòng)力促進(jìn)藥物，以加快胃排空，減少胃容物。

對(duì)藥物治療效果不理想患者，可進(jìn)行手術(shù)抗反流治療，通常是在腹腔鏡下進(jìn)行胃底折疊術(shù)。而射頻消融術(shù)對(duì)緩解咳嗽療效突出，可能與射頻消融同時(shí)破壞了食管黏膜下神經(jīng)，從而阻止了食管－支氣管反射有關(guān)［15］，GERC 患者要注意飲食，不食或少食辛辣刺激、過甜、過酸食物或飲料，尤其忌睡前多食。

5 小結(jié)

慢性咳嗽作為內(nèi)科臨床常見病之一，與人們?nèi)粘Ｉ蠲芮邢嚓P(guān)，盡管目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚未完全了解，但通過以上所述，還是可以發(fā)現(xiàn)其發(fā)病的內(nèi)在因素，為進(jìn)一步了解、治療慢性咳嗽提供有效的幫助，同時(shí)改變患者的生活習(xí)慣，并與藥物治療相結(jié)合，可以有效提高治療的效果［16］。

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