尿酸與冠心病的相關(guān)性研究進(jìn)展

謝文超，李平

（廣西玉林市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西 玉林 537000 E－mail：573340767＠qq.com）

尿酸是核酸代謝的終產(chǎn)物，血尿酸水平與痛風(fēng)密切相關(guān)。近來研究發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)與心血管疾病有關(guān)，流行病學(xué)研究結(jié)果強(qiáng)烈支持這一觀點(diǎn)。此外，多個研究也發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與心血管疾病密切相關(guān)。最近的一些關(guān)于痛風(fēng)的研究進(jìn)一步闡明尿酸鹽結(jié)晶引起炎癥的病理機(jī)制。這些機(jī)制在尿酸與冠心?。–HD）的關(guān)系中可能也起著重要作用。本文圍繞尿酸致CHD 的可能機(jī)制探討尿酸和CHD 的關(guān)系。

1 尿酸的代謝和生化

尿酸是一種雜環(huán)有機(jī)化合物，分子式為C5H4N4O3（7，9－二氫－1H－嘌呤－2，6，8（3H）－三酮）。尿酸是人類嘌呤代謝終產(chǎn)物，隨尿液排泄。腺嘌呤和鳥嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩徇^程中涉及到很多酶。首先，一磷酸腺苷（AMP）經(jīng)兩條不同途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榧≤眨孩俳?jīng)脫氨酶催化脫氨基形成一磷酸肌苷（IMP），然后經(jīng)核苷酸酶脫磷酸作用形成肌苷；②先脫去磷酸基團(tuán)形成腺苷后經(jīng)脫氨基作用生成肌苷。一磷酸鳥苷（GMP）經(jīng)核苷酸酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)轼B嘌呤核苷。核苷、肌苷和鳥苷經(jīng)嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）作用進(jìn)一步分別轉(zhuǎn)變?yōu)猷堰蕢A基、次黃嘌呤和鳥嘌呤。次黃嘌呤然后被黃嘌呤氧化酶氧化為黃嘌呤，鳥嘌呤經(jīng)鳥嘌呤脫氨酶脫去氨基轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤。黃嘌呤再被黃嘌呤氧化酶氧化為終產(chǎn)物尿酸。

生理酸堿度方面，尿酸是一種弱酸pH 約5.8。尿酸主要以尿酸鹽形式存在。當(dāng)血液中尿素濃度升高時，尿酸結(jié)晶生成增多。人體血清尿酸正常參考范圍女性為1.5～6.0mg／dL，男性為2.5～7.0mg／dL。尿酸在水中溶解度很低，人體血清平均尿酸濃度接近其溶解限度（6.8mg／dL）。當(dāng)血尿酸水平超過6.8mg／dL時，尿酸鹽結(jié)晶形成。研究發(fā)現(xiàn)尿酸鹽觸發(fā)痛風(fēng)中的炎癥反應(yīng)［1－2］，而且可能參與血管性疾病的發(fā)病機(jī)制。

人類由于缺乏尿酸酶不能將尿酸氧化為溶解度更大的化合物尿囊素。正常情況下，人體每天大部分尿酸經(jīng)腎臟處理。而其他大多數(shù)哺乳動物，尿酸將被尿酸酶進(jìn)一步氧化為尿囊素。在人類早期進(jìn)化過程中尿酸酶基因可能發(fā)生了一種功能性突變，結(jié)果，人類以及其他一些靈長類動物沒有功能性尿酸酶，造成血清尿酸水平比其他嚙齒類動物高。高尿酸血癥對多種器官系統(tǒng)均有不利影響。尿酸酶基因缺乏的突變小鼠血清尿酸水平升高10倍，并會因?yàn)闈{細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤而發(fā)展為尿酸鹽腎病。而另一方面，高尿酸血癥可能還存在一些有益的方面。關(guān)于尿酸酶基因的缺失是否僅僅是一場進(jìn)化事故還存在爭議，Watanabe等人認(rèn)為高尿酸血癥使人類在攝入鹽較低的情況下仍能維持血壓，正因?yàn)槿绱巳祟惒拍茉谶M(jìn)化過程中得以存活下來［3］。與此同時，也有許多研究者認(rèn)為高尿酸血癥的進(jìn)化是由于尿酸的抗氧化活性［4］。比如，在神經(jīng)系統(tǒng)中風(fēng)及其他神經(jīng)性疾病，合并有高尿酸血癥的患者臨床預(yù)后較好。

2 高尿酸血癥的原因

成人高尿酸血癥的定義是血尿酸水平高于正常參考范圍，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：男性血尿酸≥7.0mg／dL，女性≥6.0mg／dL。正常人體尿酸隨尿液排出體外。然而，尿酸的排泄可能會因?yàn)槟I臟疾病而受損，從而導(dǎo)致高尿酸血癥。高尿酸血癥也會發(fā)生于出生時腎單位較少的新生兒。與正常新生兒相比，這些新生兒腎臟排泄尿酸能力下降。白血病或者淋巴瘤患者，由于化療引起體內(nèi)核酸代謝加快，導(dǎo)致尿酸排泄急劇上升甚至阻塞腎小管，引起急性腎功能衰竭（腫瘤溶解綜合征）。

除了由于腎功能障礙導(dǎo)致尿酸排泄受阻，尿酸產(chǎn)生過多同樣會引起高尿酸血癥。大量的嘌呤或果糖飲食，或者接觸鉛同樣會引起尿酸水平升高。果糖是一種獨(dú)特的糖分子，它可以迅速消耗ATP同時增加大量的尿酸。Bellomo等［5］的一項(xiàng)嚙齒類動物研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攝入果糖后尿酸水平會迅速上升。

3 尿酸和CHD

CHD 是一種以心肌供血不足為特點(diǎn)的疾病，通常是由于動脈粥樣硬化病變導(dǎo)致冠狀動脈管腔狹窄所致。高尿酸血癥已被證實(shí)可以增加CHD 相關(guān)事件的風(fēng)險并獨(dú)立于其他CHD 危險因素，并且與女性CHD 死亡率較高有關(guān)。陳偉明［6］研究發(fā)現(xiàn)CHD 組和高血壓組患者血尿酸水平顯著高于正常對照組人群。最近的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析結(jié)果顯示，CHD 患者的尿酸水平每增加1mg／dL，死亡率增加12%［7］。高尿酸血癥可使女性CHD 患病風(fēng)險增加70%，而在男性卻未顯示同樣的結(jié)果。2005年公布的另一項(xiàng)關(guān)于高尿酸血癥與CHD 關(guān)系薈萃分析結(jié)果顯示，高尿酸血癥可以使男性和女性的CHD 患病風(fēng)險分別增加1.12和1.22［8］。女性高尿酸血癥患者的CHD患病風(fēng)險較高的機(jī)制至今仍未完全闡明。然而，一項(xiàng)綜合分析卻發(fā)現(xiàn)，在校正了其他已知危險因素和可能的共同因素后，OR由1.13降至1.02，血尿酸濃度不能獨(dú)立預(yù)測CHD［8］。

4 尿酸致CHD 的可能機(jī)制

4.1 尿酸與抗氧化能力 作為次黃嘌呤和黃嘌呤生成過氧化氫的一種副產(chǎn)品，尿酸一直被認(rèn)為是一種抗氧化劑。尿酸可以降低過氧化物毒性，對血管炎性反應(yīng)及功能障礙可能有保護(hù)作用。尿酸同時也介導(dǎo)羰氨自由基的產(chǎn)生，羰氨自由基對包括低密度脂蛋白在內(nèi)的幾種分子具有促氧化作用［9］。Patterson等［10］發(fā)現(xiàn)如果血漿中的LDL被去除后尿酸可以發(fā)揮抗氧化劑作用，但是如果氧化反應(yīng)一旦發(fā)生，為了應(yīng)對氧化性LDL，尿酸就會成為促氧化劑。在某些條件下，尿酸也可以直接與其他包括NO 在內(nèi)的一些小分子反應(yīng)。正常NO 的產(chǎn)生對血管的舒張是必不可少的，然而尿酸可以通過將NO 轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽等其他分子，以及通過減少NO 的產(chǎn)量而導(dǎo)致NO 的生物利用度下降［11］。

4.2 尿酸與炎癥反應(yīng) 當(dāng)血尿酸水平超過一定范圍時，動脈粥樣硬化斑塊中含有較多的尿酸結(jié)晶，它可與脂蛋白結(jié)合沉積于血管內(nèi)膜引起血管炎性反應(yīng)而促進(jìn)血栓形成。雖然可溶性尿酸對血管疾病的影響仍存在爭議，但可以肯定的是尿酸結(jié)晶在人體可強(qiáng)烈誘導(dǎo)炎性反應(yīng)和血管功能紊亂。MSU 沉積于血管壁，促進(jìn)白細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附力，并和體內(nèi)一系列的炎癥因子呈正相關(guān)。齊卡等［12］體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)用尿酸刺激后24h內(nèi)HUVECs發(fā)生了炎癥反應(yīng)，各種炎癥因子如C－反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6（IL－6）等均顯著升高。何平等［13］研究結(jié)果與此一致。徐紅等［14］發(fā)現(xiàn)尿酸鹽溶液培養(yǎng)的人血管內(nèi)皮細(xì)胞，其細(xì)胞間黏附分子1（ICAM－1）基因和蛋白表達(dá)均增強(qiáng)。單核細(xì)胞在ICAM－1作用下黏附于動脈內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而激活內(nèi)皮細(xì)胞并促進(jìn)IL－6、TNF 等細(xì)胞因子生成增加，結(jié)果造成內(nèi)皮損傷并形成動脈粥樣硬化的第一步，另外炎癥因子TNFα具有通過其炎癥作用損傷內(nèi)皮細(xì)胞使其功能下降、NO 合成減少的作用。在尿酸灌注的大鼠模型中可觀察到循環(huán)的TNF－α顯著升高。

4.3 尿酸與血管內(nèi)皮細(xì)胞 可溶性尿酸可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)可溶性尿酸通過絲裂原活化蛋白激酶途徑誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。在血管平滑肌細(xì)胞，尿酸通過活化轉(zhuǎn)錄因子核因子κ－B（NF－κB）、MAPKs和環(huán)氧合酶－2（COX－2）誘導(dǎo)趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白－1（MCP－1）的產(chǎn)生［15］。尿酸也可以使血管平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的C－反應(yīng)蛋白表達(dá)上調(diào)［16］，增加可溶性尿酸致動脈粥樣硬化的風(fēng)險。大鼠模型的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥誘發(fā)的高血壓和腎損害是由于腎臟內(nèi)腎素－血管緊張素系統(tǒng)的激活、內(nèi)皮細(xì)胞NO 水平下降以及神經(jīng)型NO 合酶受抑制。尿酸同時可以刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖。這直接導(dǎo)致腎微血管疾病及入球小動脈疾病的發(fā)展，進(jìn)而可能導(dǎo)致血壓升高。即使沒有心血管疾病的人群，高尿酸血癥也會引起血管舒張［17］。高尿酸血癥病人的尿酸水平下降可以使內(nèi)皮功能紊亂、血管舒張能力及血流狀況明顯好轉(zhuǎn)［18］。

4.4 尿酸與脂質(zhì)代謝紊亂 脂質(zhì)代謝紊亂參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，并加速動脈粥樣硬化的過程。氧化性低密度脂蛋白（Ox－LDL）是一種可致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和動脈粥樣硬化的物質(zhì)，在動脈粥樣硬化的發(fā)生過程中具有重要的病理生理作用。當(dāng)血漿中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物超過一定的范圍時，尿酸則能促進(jìn)輕度氧化修飾的LDL轉(zhuǎn)化為Ox－LDL［19］。在對老年CHD患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，Ox－LDL 和血尿酸水平與老年CHD密切相關(guān)，提示尿酸與脂質(zhì)代謝紊亂可能通過損害內(nèi)皮功能參與 了CHD 的 發(fā) 生 和 發(fā) 展［20］。

5 總結(jié)

目前的尿酸病生機(jī)制模型還不能充分解釋高尿酸血癥與CHD之間的關(guān)系，但是，越來越多的研究證據(jù)表明尿酸可能在CHD 中起著關(guān)鍵作用。尿酸可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂以及脂質(zhì)代謝紊亂發(fā)揮作用，但還需要尚需進(jìn)一步研究數(shù)據(jù)支持這一結(jié)論，而目前臨床實(shí)踐中，大部分患者的尿酸水平經(jīng)過治療已安全有效地下降。因此，只有更好地理解尿酸的生物作用，才有可能確定CHD 新的治療目標(biāo)，預(yù)防和治療高尿酸血癥相關(guān)性疾病。

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