早期胃癌診治進(jìn)展

張順杰

（廣西欽州市第二人民醫(yī)院消化一科，廣西 欽州 535000 E－mail：wmm790718＠163.com）

胃癌發(fā)病率和死亡率均占世界惡性腫瘤的第二位，嚴(yán)重威脅人們的生命，而且近年來(lái)胃癌的發(fā)病呈逐漸年輕化趨勢(shì)。胃癌根據(jù)其胃壁浸潤(rùn)程度分為早期胃癌（early gastric cancer，EGC）及進(jìn)展期胃癌，進(jìn)展期胃癌的5年生存率僅為20%～40%，而EGC的5年生存率可超過(guò)90%［1］。但多數(shù)EGC患者缺乏明顯癥狀，在出現(xiàn)時(shí)已處于進(jìn)展期，因此胃癌的早期診斷及治療顯得尤為重要，如能早期發(fā)現(xiàn)則對(duì)提高患者治療后的生存質(zhì)量和存活時(shí)間均有重要臨床意義。筆者就針對(duì)近年來(lái)有關(guān)早期胃癌診斷和治療新進(jìn)展作一綜述如下。

1 早期胃癌的內(nèi)鏡診斷

通過(guò)內(nèi)鏡檢查可了解胃癌的部位、形態(tài)、大小、浸潤(rùn)范圍等情況，而經(jīng)內(nèi)鏡活檢取材來(lái)進(jìn)行病理檢查是胃癌確診的必要手段。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，一些能夠獲得較高早期胃癌檢出率的新內(nèi)鏡成像技術(shù)包括放大色素內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡、窄帶成像內(nèi)鏡、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡等也正逐步在臨床上推廣。

色素內(nèi)鏡是指在常規(guī)內(nèi)鏡檢查基礎(chǔ)上，將染料溶液噴灑于病灶以增加病變部位與正常組織的對(duì)比度，從而提高肉眼下腫瘤及癌前病變的識(shí)別能力，色素內(nèi)鏡有助于提高小胃癌及微小胃癌的檢出率。高清晰度的放大內(nèi)鏡結(jié)合美藍(lán)、靛胭脂、剛果紅等色素的使用能更好地觀察常規(guī)內(nèi)鏡無(wú)法發(fā)現(xiàn)的小結(jié)節(jié)、小顆粒、小糜爛等情況，更準(zhǔn)確和全面地評(píng)估EGC的浸潤(rùn)范圍，其放大倍數(shù)介于肉眼與顯微鏡之間，對(duì)一些非糜爛性反流病黏膜細(xì)微結(jié)構(gòu)變化也能準(zhǔn)確識(shí)別，并更容易地區(qū)分病變性質(zhì)。資料報(bào)道放大色素內(nèi)鏡與病理組織學(xué)檢查對(duì)胃黏膜萎縮、萎縮伴腸上皮化生、萎縮伴異型增生診斷符合率分別為84.2%、81.1%、72.2%，而對(duì)癌前病變的總檢出率放大色素內(nèi)鏡為80.5%，體現(xiàn)出對(duì)EGC及癌前病變較高的診斷價(jià)值［2］。

超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）是通過(guò)微型高頻超聲探頭對(duì)病灶的實(shí)時(shí)掃描，結(jié)合內(nèi)鏡直接觀察胃腔內(nèi)形態(tài)，以獲得腫瘤及其周圍胃壁各層次、周圍臟器的超聲圖形，是目前胃癌術(shù)前分期的重要手段之一［3－4］。EUS在腫瘤浸潤(rùn)程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面尤其具有優(yōu)勢(shì)，徐國(guó)良等［5］利用術(shù)前超聲內(nèi)鏡檢查胃癌并與術(shù)后病理對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EUS對(duì)胃癌T分期準(zhǔn)確率以及對(duì)胃癌有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷準(zhǔn)確率均很高；陳剛等［6］報(bào)道EUS對(duì)胃癌T分期的準(zhǔn)確率為77.4%，對(duì)手術(shù)可切除性敏感性為83.9%，認(rèn)為超聲內(nèi)鏡檢查可為胃癌治療方案的選擇提供依據(jù)。EUS結(jié)合放大色素內(nèi)鏡、窄帶成像內(nèi)鏡等手段能更準(zhǔn)確地判定病變部位及浸潤(rùn)范圍，而EUS引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活檢能進(jìn)一步提高了EUS的診斷能力［7］。

窄帶成像內(nèi)鏡（narrow band imaging，NBI）是一種著眼于突出顯示消化道黏膜表面細(xì)微形態(tài)及普通內(nèi)鏡難以發(fā)現(xiàn)的病灶的新內(nèi)鏡成像診斷技術(shù)，能提高消化道癌及其癌前病變?cè)\斷率、精確引導(dǎo)活檢［8］。以病理檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，普通內(nèi)鏡下診斷符合率為71.3%，NBI診斷符合率為91.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其在早期胃癌、上皮內(nèi)瘤變等病變?cè)\斷方面NBI優(yōu)勢(shì)更為明顯。

共聚焦激光顯微內(nèi)鏡技術(shù)是最新、最先進(jìn)的內(nèi)鏡技術(shù)之一，其特點(diǎn)突出表現(xiàn)在內(nèi)鏡檢查的同時(shí)將圖像放大至1 000倍，從而清楚觀察黏膜層腺體、亞細(xì)胞及微血管結(jié)構(gòu)變化，為活體組織學(xué)研究提供有力工具。與病理切片檢查相比，共聚焦診斷胃黏膜癌變的符合率、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為97.82%、96.55%、94.44%、100.00%，兩者具有良好的一致性，其診斷效果基本等同于傳統(tǒng)組織病理學(xué)診斷。目前認(rèn)為共聚焦激光顯微內(nèi)鏡不僅能提高EGC診斷率，還能準(zhǔn)確、快速判斷病變組織浸潤(rùn)范圍，從而為手術(shù)術(shù)式選擇及手術(shù)切除范圍提供明確的指導(dǎo)［9］。

2 影像學(xué)診斷

鋇餐造影是內(nèi)鏡問(wèn)世前胃癌的常用篩查方法，具有操作簡(jiǎn)便、患者耐受性好、藥源廣泛等優(yōu)點(diǎn)，X線氣鋇雙對(duì)比造影是將造影劑及造影氣體先后引入以獲取高質(zhì)量、高清晰度的病灶形態(tài)圖像的方法，能良好顯示胃腸道細(xì)微結(jié)構(gòu)，有助于EGC的檢出。低張氣鋇雙對(duì)比造影效果優(yōu)于非低張氣鋇雙對(duì)比造影，尤其適用于內(nèi)鏡或常規(guī)檢查高度可疑者，徐彥東等［10］回顧性分析25例早期胃癌接受X線雙對(duì)比鋇餐造影患者臨床資料，認(rèn)為優(yōu)良的X線雙對(duì)比鋇餐造影對(duì)早期胃癌的定性和定量具有重要臨床價(jià)值，能準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)早期胃癌；李春衛(wèi)等［11］通過(guò)對(duì)照觀察低張氣鋇雙對(duì)比造影圖像與胃鏡檢查圖像發(fā)現(xiàn)，兩種方法所顯示基本相同，而前者具有痛苦小、無(wú)檢查死角、能同時(shí)顯示胃功能變化等優(yōu)點(diǎn)。

螺旋CT能直接顯示腫瘤對(duì)胃壁的浸潤(rùn)深度及評(píng)價(jià)周圍臟器受累、有無(wú)淋巴結(jié)或肝臟、腹膜轉(zhuǎn)移等情況，目前該法主要用于胃癌確診后的臨床分期及術(shù)后隨訪。近年來(lái)CT技術(shù)在掃描速度、層厚、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)及平面重建等方面有了很大改進(jìn)，能更準(zhǔn)確對(duì)胃癌進(jìn)行術(shù)前分期診斷，與普通CT相比，多排探測(cè)器螺旋CT（multi－detector row CT，MDCT）能獲得冠狀、矢狀及任意角度多層面清晰圖像，在明確EGC浸潤(rùn)范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及指導(dǎo)治療方案的制定等方面日益受到重視。李玉芬［12］將術(shù)前內(nèi)鏡超聲檢查和MDCT檢查結(jié)果與術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的8例EGC患者中，MDCT診斷出7例，內(nèi)鏡超聲診斷出3例，表明MDCT技術(shù)在EGC診斷中優(yōu)于內(nèi)鏡超聲檢查。最近有報(bào)道應(yīng)用寶石能譜成像（GSI）增強(qiáng)掃描能對(duì)EGC與正常胃壁組織進(jìn)行定量分析鑒別，且動(dòng)脈期GSI定量分析首次為鑒別EGC與低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變提供了CT影像學(xué)中利用CT進(jìn)行定量診斷的方法。李學(xué)謙等［13］認(rèn)為18FFDGPET／CT顯像能靈敏地檢出原發(fā)性胃癌及局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處組織器官轉(zhuǎn)移，且對(duì)胃癌的術(shù)前分期具有較高的臨床參考價(jià)值。

3 腫瘤標(biāo)志物的診斷

近年來(lái)相繼發(fā)現(xiàn)的一些與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切的腫瘤標(biāo)志物能從不同角度揭示胃癌的本質(zhì)，通過(guò)生物化學(xué)、細(xì)胞免疫學(xué)、分子生物學(xué)等方法檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物的水平，能為胃癌的早期診斷及治療指導(dǎo)、預(yù)后評(píng)價(jià)提供相應(yīng)的參考依據(jù)。缺氧誘導(dǎo)因子－1α（HIF－1α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β1（TGF－β1）被認(rèn)為是胃癌早期發(fā)生的標(biāo)志，可能是早期胃癌診斷的突破口。單國(guó)平等［14］采用組織芯片法分別檢測(cè)胃癌組織及癌旁組織中HIF－1α表達(dá)水平，結(jié)果HIF－1α在癌組織及癌旁組織陽(yáng)性率分別為37.04%和9.38%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組研究結(jié)果均發(fā)現(xiàn)HIF－1α水平表達(dá)與有無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移、TNM分期和分化程度密切相關(guān)。應(yīng)用RT－PCR技術(shù)及冰凍切片免疫組化染色法對(duì)病理證實(shí)的胃癌患者癌組織及相應(yīng)正常胃黏膜組織TGF－β1進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果胃癌組織有TGF－β1的陽(yáng)性表達(dá)。在臨床Ⅰ期和Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期兩組以及浸潤(rùn)深度為T1和T2、T3、T4兩組胃癌患者的癌組織中TGF－β1陽(yáng)性表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明TGF－β1與胃癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)，可成為EGC診治及預(yù)后評(píng)價(jià)的分子生物學(xué)標(biāo)志。其他的一些腫瘤標(biāo)記物如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、甲胎蛋白（AFP）、CD44v6等也常被作為早期胃癌浸潤(rùn)程度及治療效果的指示劑。目前大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為單一分子標(biāo)記物對(duì)EGC診斷準(zhǔn)確率較低，多種標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)有助于提高EGC診斷的精確度。

4 基因診斷

近年來(lái)越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)胃癌基因過(guò)度表達(dá)及突變進(jìn)行深入研究，以期能為EGC的診斷提供具有特異性的基因指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)Survivin基因在正常胃黏膜中無(wú)表達(dá)，在輕、中度不典型增生組織表達(dá)陽(yáng)性率為6.25%、8.57%，在EGC組織中陽(yáng)性表達(dá)率達(dá)68.51%，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)Survivin與PTEN基因在EGC組織中的表達(dá)呈明顯正相關(guān)，表明Survivin基因在EGC發(fā)生中可能發(fā)揮重要作用，且EGC中Survivin基因表達(dá)與PTEN表達(dá)密切相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)兩者對(duì)EGC診斷及預(yù)后具有臨床意義［15］。免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)EGC與正常胃黏膜組織中Ezrin陽(yáng)性表達(dá)率分別為85.13%和8.33%，CD34染色顯示EGC組織中Ezrin陽(yáng)性表達(dá)者M(jìn)VD數(shù)值明顯高于正常胃黏膜組織，且Ezrin的表達(dá)與EGC分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提示聯(lián)合檢測(cè)Ezrin及CD34可能成為EGC診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)的指標(biāo)，并為胃癌新的基因靶向治療提供理論指導(dǎo)［16］。

5 內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（Endoscopy mucosal resection，EMR）

EMR是一種在內(nèi)鏡下進(jìn)行深度達(dá)黏膜下組織而對(duì)EGC進(jìn)行診斷與治療的方式，常用于黏膜層癌（MC）或黏膜下癌（SMC）、病灶為隆起型小于2cm或凹陷型小于1cm、浸潤(rùn)不超過(guò)黏膜下層者，也可用于黏膜下病變的診斷，分別對(duì)可疑病灶隨機(jī)采用EMR和常規(guī)方法取材活檢，結(jié)果EMR對(duì)于EGC、癌前病變的診斷率均明顯高于常規(guī)方法取材活檢，有助于提高EGC、癌前病變的診斷率。EMR被認(rèn)為是目前內(nèi)鏡下EGC的首選治療手段［17］，與外科手術(shù)治療相比，EMR治療EGC具有術(shù)后出血少、死亡率低、住院時(shí)間短、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，利用內(nèi)鏡下黏膜染色可以進(jìn)一步提高確定病變范圍的準(zhǔn)確率，并可用電凝的方式進(jìn)行病變范圍標(biāo)記，為EGC的EMR治療提供有效的切除界限，確保病灶的完整切除。治療EGC的EMR操作方法有很多，經(jīng)雙鉗道內(nèi)鏡EMR是目前常用的一種，其優(yōu)勢(shì)在于能有效克服其他方法的不足，可同時(shí)置入2個(gè)器械、隨時(shí)調(diào)整切除范圍、方便了術(shù)中操作，劉志堅(jiān)等［18］利用雙鉗道內(nèi)鏡行EMR切除EGC及癌前病變病灶，結(jié)果41例中成功35例，完整切除率為85.4%，術(shù)后無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，安全可靠，作者術(shù)前采用黏膜染色以明確病變范圍，提高了完整切除病灶的成功率；華嫻等［19］對(duì)36例EGC患者行雙鉗道內(nèi)鏡EMR治療，結(jié)果30例成功完成手術(shù)，完全切除率為83%，隨訪12個(gè)月期間無(wú)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此外在該研究中對(duì)于未能一次完全切除的患者還能及時(shí)追加手術(shù)治療，不會(huì)對(duì)預(yù)后造成明顯影響。

6 內(nèi) 鏡 黏 膜 下 剝 離 術(shù) （Endoscopic submucosal dissection，ESD）

ESD克服了EMR無(wú)法處理直徑＞2cm或有潰瘍形成者的缺點(diǎn)，其原理是利用剝離刀在黏膜下層由外至內(nèi)進(jìn)行整片黏膜組織剝離，能切除面積較大的EGC病灶，擴(kuò)大了手術(shù)指征：未合并潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；合并潰瘍、直徑≤30mm的分化型黏膜內(nèi)癌；無(wú)合并潰瘍、直徑≤40mm的分化型SMI黏膜下癌［20］。ESD治療成功的關(guān)鍵是術(shù)前對(duì)病變深度、浸潤(rùn)范圍、性質(zhì)的準(zhǔn)確判定，EUS及色素內(nèi)鏡有助于術(shù)前對(duì)病情的判定，周平洪等［21］認(rèn)為采用內(nèi)鏡染色結(jié)合窄帶成像技術(shù)在明確病變性質(zhì)及范圍后，再結(jié)合放大內(nèi)鏡對(duì)整個(gè)病變毛細(xì)血管形態(tài)進(jìn)行詳細(xì)觀察，對(duì)判定EGC病變浸潤(rùn)程度具有極高的臨床價(jià)值，為ESD的順利完成提供良好參考。郝晉雍等［22］采用ESD治療EGC及癌前病變獲得良好效果，47例患者術(shù)前先以美藍(lán)染色或放大內(nèi)鏡明確病變范圍及是否合并其他病變，然后再行ESD，結(jié)果術(shù)后并發(fā)癥少，術(shù)前術(shù)后病理活檢準(zhǔn)確率為95.7%，隨訪1例EGC復(fù)發(fā)，進(jìn)行追加手術(shù)治療。有學(xué)者治療EGC時(shí)先采用共聚焦內(nèi)鏡多部位掃描病灶黏膜，以APC對(duì)正常與病變黏膜分界線進(jìn)行標(biāo)記，然后再沿著標(biāo)記界限行ESD治療，結(jié)果深層病灶均完全剝除，效果滿意，認(rèn)為共聚焦內(nèi)鏡能有效避免常規(guī)內(nèi)鏡僅靠經(jīng)驗(yàn)估計(jì)的盲目性，為EGC的完整切除提供保障。

7 腹腔鏡下切除術(shù)

腹腔鏡胃癌根治術(shù)自20世紀(jì)90年代開(kāi)展以來(lái)，越來(lái)越多的臨床研究證實(shí)了該術(shù)式在EGC治療上的可行性，其優(yōu)點(diǎn)是創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、能徹底切除病灶，對(duì)于胃癌的手術(shù)治療，人們對(duì)根治性和安全性的要求往往高于微創(chuàng)性，因此與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)一樣，腹腔鏡手術(shù)野需嚴(yán)格遵循根治原則及無(wú)瘤技術(shù)［23］。黃許森等［24］對(duì)比研究了腹腔鏡輔助胃癌手術(shù)與開(kāi)放手術(shù)的效果，結(jié)果腹腔鏡手術(shù)在術(shù)后恢復(fù)及療效均明顯較優(yōu)，肛門排氣時(shí)間、術(shù)后下次活動(dòng)時(shí)間、出院時(shí)間及術(shù)后止痛藥使用率均明顯優(yōu)于開(kāi)放手術(shù)；一項(xiàng)比較與評(píng)價(jià)腹腔鏡手術(shù)與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)治療EGC安全性和臨床療效的系統(tǒng)分析結(jié)果顯示，與開(kāi)腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)出血量少、術(shù)后排氣時(shí)間短、住院時(shí)間短，但手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)、淋巴結(jié)清掃數(shù)量較少，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明腹腔鏡下胃癌切除術(shù)是安全可靠的，其術(shù)后恢復(fù)情況更優(yōu)，但遠(yuǎn)期療效有待于進(jìn)一步深入研究［25］。隨著腹腔鏡器械的逐漸完善及操作技術(shù)不斷提高，腹腔鏡胃癌切除術(shù)在根治性上也有了極大的提升，有望成為內(nèi)鏡下胃癌切除術(shù)的良好補(bǔ)充和替代術(shù)式。

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