格列奈類藥物臨床應(yīng)用九問

李娟 童南偉

藥海導(dǎo)航

格列奈類藥物臨床應(yīng)用九問

李娟 童南偉

Q1：格列奈類藥物與磺脲類有何不同？

格列奈類促泌劑是國(guó)內(nèi)常用的非磺脲類胰島素促泌劑，其半衰期較短，為短效促泌劑，主要有瑞格列奈和那格列奈兩種。其中瑞格列奈為苯甲酸衍生物，那格列奈為苯丙氨酸衍生物，常用劑量分別為1.5～12mg/d和180～360mg/d，均分3次給藥。其作用機(jī)制為通過與胰島β細(xì)胞膜ATP依賴鉀通道（KATP）的磺脲類受體（SUR）結(jié)合，促使KATP關(guān)閉，細(xì)胞內(nèi)的K+外流受阻，胞內(nèi)K+升高，細(xì)胞膜去極化，觸發(fā)L2型電壓依賴的Ca2+通道開放，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流增加，胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高，刺激胰島素分泌顆粒向細(xì)胞外分泌，從而發(fā)揮降血糖作用。與磺脲類藥物相比，其促胰島素分泌作用起效快、作用持續(xù)時(shí)間短，其降糖作用具有一定血糖依賴性，以降低餐后血糖（PPG）為主，也有降低空腹血糖（FPG）的作用，同時(shí)不增加胰島素分泌總量，不加重β細(xì)胞負(fù)荷，低血糖的發(fā)生率低。

Q2：格列奈類藥物為何西方不亮東方亮？

格列奈類促泌劑在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用于2型糖尿病治療，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委2013年制定的《糖尿病診斷與治療質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)》指出餐后高血糖為主時(shí)可選擇格列奈類。而在國(guó)外指南中很少提及，如2014年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）發(fā)布的《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》未提及格列奈類，2012年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的《全球2型糖尿病指南》指出格列奈類僅用于快速降低高血糖及因腎臟損害或其他禁忌證不能使用二甲雙胍時(shí)的替代治療方案，而在其2013年發(fā)布的《老年2型糖尿病管理全球指南》中未提及格列奈類，2011年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）發(fā)布的《建立糖尿病綜合診療計(jì)劃指南》中指出格列奈類可用于控制餐后高血糖，但同時(shí)也指出其與胰島素聯(lián)合使用將增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)?？傊c國(guó)內(nèi)相比，格列奈類藥物在國(guó)外指南中較少提及，其可能原因是其給藥方式為分3次給藥，會(huì)造成患者使用不便，從而限制了格列奈類藥物的廣泛使用，因此處方量少。

Q3：格列奈類藥物為何更適合中國(guó)患者？

首先在患病特點(diǎn)上，中國(guó)2型糖尿病患者餐后高血糖比例高，在新診斷的糖尿病患者中，單純餐后血糖升高者占近50%，且我國(guó)2型糖尿病患者的平均BMI較低（約25kg/m2），而高加索人糖尿病患者的平均BMI多超過30 kg/m2。其次在患病機(jī)制上，我國(guó)糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能下降較胰島素敏感性降低更明顯。臨床研究數(shù)據(jù)表明，新診斷2型糖尿病患者的胰島素分泌功能及胰島素抵抗隨FPG升高而惡化，且前者的惡化程度較后者明顯。與超重或肥胖患者相比較，非肥胖（BMI＜24kg/ m2）的2型糖尿病患者胰島素分泌功能更差，因此，中國(guó)患者更適合使用能改善胰島β細(xì)胞分泌功能的藥物。格列奈類藥物能有效降低PPG，且不加重β細(xì)胞負(fù)荷，因此格列奈類藥物更適合中國(guó)的2型糖尿病患者。

Q4：格列奈類藥物的降糖化血紅蛋白能力如何？

與磺脲類胰島素促泌劑相似，瑞格列奈降糖作用強(qiáng)，單藥治療可降低HbA1c 1.5%左右，其降HbA1c幅度與糖尿病的病程及基線HbA1c水平等有關(guān)，新診斷患者的效果更好，基線HbA1c較高者，降幅較大。Wang等開展的一項(xiàng)歷時(shí)16周的臨床研究將平均HbA1c 11%、未使用口服降糖藥的中國(guó)2型糖尿病患者隨機(jī)分為兩組，分別予瑞格列奈、瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療，發(fā)現(xiàn)單用瑞格列奈HbA1c下降4.05%，與二甲雙胍聯(lián)合使用HbA1c下降4.51%，且患者基線HbA1c越高，HbA1c降低幅度越大。而那格列奈降糖作用相對(duì)較差，Rosenstock等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心臨床研究將150例經(jīng)運(yùn)動(dòng)和飲食療法近3個(gè)月HbA1c在7%～12%的患者隨機(jī)分為兩組，分別予瑞格列奈和那格列奈治療，發(fā)現(xiàn)HbA1c分別下降1.57%和1.04%。Raskin等進(jìn)行的一項(xiàng)比較瑞格列奈和那格列奈有效性及安全性的臨床研究發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈和那格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療HbA1c分別下降1.28%和0.67%。這些臨床研究表明格列奈類降糖作用強(qiáng)，其中瑞格列奈單藥及聯(lián)合二甲雙胍的降糖作用均強(qiáng)于那格列奈。

Q5：格列奈類藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)如何？

低血糖是磺脲類促泌劑常見的不良反應(yīng)，而格列奈類促泌劑具有“快開”、“快閉”特點(diǎn)?！翱扉_”指該藥能模擬進(jìn)餐刺激的生理性的第一時(shí)相胰島素分泌，從而降低餐后血糖，“快閉”指它不會(huì)引起基礎(chǔ)或第二時(shí)相胰島素分泌的升高，從而防止因過度刺激胰島β細(xì)胞而產(chǎn)生高胰島素血癥，因此其低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。Kristensen等對(duì)4項(xiàng)1年的雙盲臨床研究回顧性分析發(fā)現(xiàn)761例服瑞格列奈的患者嚴(yán)重低血糖（＜2.5mmol/L）發(fā)生率為1.31%，而367例服格列本脲、格列齊特、格列吡嗪的患者嚴(yán)重低血糖發(fā)生率為3.27%（P＜0.03），瑞格列奈較磺脲類促泌劑發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)低2.8倍。上文提到的Raskin等進(jìn)行的臨床研究表明，瑞格列奈與那格列奈的低血糖風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯差異。因此格列奈類促泌劑較磺脲類促泌劑低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，安全性好，且格列奈類起效快，作用時(shí)間短，可以進(jìn)餐時(shí)服用，不進(jìn)餐不服用，進(jìn)一步降低了低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

Q6：格列奈類藥物對(duì)體重的影響如何？

格列奈類促泌劑用藥后平均體重增加，但不如磺脲類促泌劑顯著。Marbury等的歷時(shí)1年的多中心隨機(jī)雙盲前瞻性研究顯示BMI為20～40kg/ m2、初次藥物治療的2型糖尿病患者，瑞格列奈組較格列本脲組體重增加較少，分別為2.45kg和3.64kg。Raskin等的研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于BMI為24～42kg/m2的2型糖尿病患者，瑞格列奈及那格列奈治療16周后，體重僅有輕度變化，分別為增加0.6kg及降低0.5kg。Lund等的研究顯示，對(duì)于非肥胖2型糖尿病患者，經(jīng)瑞格列奈治療后，體重顯著增加。因此，格列奈類促泌劑不增加超重或肥胖患者的體重，而增加非超重肥胖患者的體重。

Q7：格列奈類藥物能否用于腎功能不全患者？

2型糖尿病常合并有慢性腎臟疾病（CKD），高血糖是CKD進(jìn)展的原因之一，因此降糖治療至關(guān)重要，而口服降糖藥作為臨床常用且應(yīng)用方便的降糖手段，對(duì)于血糖控制具有重要意義。由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)在2013年發(fā)布的《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國(guó)專家共識(shí)》指出，那格列奈及其代謝產(chǎn)物83%經(jīng)腎臟排泄，瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物僅8%經(jīng)腎臟排泄，并推薦瑞格列奈用于CKD 1～5期的患者無(wú)需調(diào)整劑量，起始用藥從0.5mg起始，那格列奈用于CKD 1～3a期患者時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量，3b～4期減量，5期禁用。因此格列奈類促泌劑尤其是瑞格列奈對(duì)2型糖尿病合并CKD的治療有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

Q8：格列奈類藥物能否與每日非多次胰島素注射聯(lián)用？

每日多次胰島素注射治療時(shí)需停用胰島素促泌劑，包括格列奈類促泌劑，但格列奈類促泌劑可與每日非多次胰島素注射合用。UKPDS的一項(xiàng)歷時(shí)6年的研究發(fā)現(xiàn)，新診斷2型糖尿病患者HOMA-β為51%，經(jīng)飲食治療后隨著病程進(jìn)展由HOMA-β估算的β細(xì)胞功能在治療的第一年升高至53%而后進(jìn)行性降低至28%。Rahier等通過分析歐洲57例2型糖尿病患者和52例非糖尿病患者胰腺β細(xì)胞量（mass）發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者β細(xì)胞量比非糖尿病患者低41%（BMI＜25kg/m2）和38%（BMI26～40kg/m2），隨病程進(jìn)展β細(xì)胞量進(jìn)行性下降（病程＜5年，β細(xì)胞量較非糖尿病患者下降24%；病程＞15年，β細(xì)胞量較 非糖尿病患者下降54%）。這表明在2型糖尿病病程中盡管由HOMA-β估算的β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降的這一趨勢(shì)是正確的，但實(shí)際下降幅度并沒有估算的那么大，因此即使病程在15年以上的患者仍有較多的β細(xì)胞量，因此在使用每日非多次胰島素注射治療方案時(shí)可使用格列奈類促泌劑促進(jìn)胰島素分泌。已有相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)非肥胖2型糖尿病及口服降糖藥控制血糖欠佳的患者，以雙相門冬胰島素70/30聯(lián)合瑞格列奈治療12月后HbA1c由8.07%降至6.90%，與雙相門冬胰島素70/30聯(lián)合二甲雙胍的HbA1c下降幅度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，每日非多次胰島素注射聯(lián)合格列奈類或可成為胰島素聯(lián)合口服降糖藥物治療方案的又一選擇。

Q9：格列奈類藥物的使用原則是什么？

一般而言，有一定β細(xì)胞功能、無(wú)胰島素促泌劑使用禁忌的2型糖尿病患者可考慮選用胰島素促泌劑，為不適合使用二甲雙胍的2型糖尿病患者的治療首選，或其他口服降糖藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合用藥方案首選。格列奈類促泌劑由于其作用時(shí)間短、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、較少經(jīng)腎臟排泄（瑞格列奈），常首選用于既往有嚴(yán)重低血糖史，合并其他嚴(yán)重疾病、預(yù)期生存期短的老年糖尿病患者，糖尿病病程長(zhǎng)（＞15年）、有“無(wú)感知”低血糖病史、存在腎功能不全或全天血糖波動(dòng)較大并反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀的患者若需使用促泌劑者也應(yīng)將格列奈類促泌劑作為首選胰島素促泌劑。

綜上所述，格列奈類促泌劑適合中國(guó)2型糖尿病患者，其降糖效果好，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，不增加超重或肥胖患者的體重，較少經(jīng)腎臟排泄（瑞格列奈），且可與每日非多次胰島素注射合用，常首選用于不適合使用二甲雙胍或其他口服降糖藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者的聯(lián)合用藥。對(duì)于既往有嚴(yán)重低血糖史、合并其他嚴(yán)重疾病、預(yù)期生存期短的老年糖尿病患者，或糖尿病病程長(zhǎng)（＞15年）、有“無(wú)感知”低血糖病史、存在腎功能不全或全天血糖波動(dòng)較大并反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀又需要使用促泌劑的患者，格列奈類藥物也應(yīng)作為首選。

（摘自《中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志》）

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.10.013

四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科