新生兒與褪黑激素的研究進展

裴金娟 麥智廣

佛山市第一人民醫(yī)院新生兒科，廣東佛山 528000

褪黑激素 (Melatonin,MT,N-acetyl-5-methoxytryptamine)，學名為N-乙酰-5-甲氨基色胺，是人和哺乳類動物松果體合成的內(nèi)源性吲哚胺，是一種高效的自由基清除劑、間接抗氧化劑、以及生物節(jié)律的誘導產(chǎn)生劑[1]。相關(guān)研究表明[2]MT具有調(diào)節(jié)正常生物節(jié)律、調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能、抗氧化應激等生物活性。在國外的研究中，MT可生物提取，亦可人工合成，正在發(fā)展許多MT類似物。且劑型已從一般口服的劑型如膠囊劑等，發(fā)展到口服控釋片 、控釋珠[1]。本文就我國在新生兒領(lǐng)域褪黑激素的一些研究結(jié)果作一概述。

1 新生兒期褪黑激素的分泌及特點

相關(guān)研究表明：胎兒期人類MT水平逐步上升，足月時達到高峰，出生后迅速達到基礎(chǔ)水平，血清MT水平的節(jié)律性變化在出生后第六到八周才開始產(chǎn)生[1]，到3個月可產(chǎn)生明顯的晝夜節(jié)律性，1～3歲幼兒的MT水平為一生中最高，青春期的MT水平開始下降，成年后MT隨年齡增長逐漸降低。在新生兒期間，MT的分泌無晝低、夜高的節(jié)律性[3]。MT的親脂性可以使其快速通過血腦屏障和細胞膜從而發(fā)揮其生物活性,MT通過清除氧自由基而減少其對DNA的損傷，還可以誘導基因表達抗氧化酶。此外，MT亦可激發(fā)免疫系統(tǒng)，防止機體受細菌、病毒侵襲感染。而在新生兒學領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)MT與多種疾病廣泛聯(lián)系，包括呼吸窘迫綜合癥(res piratory distress Syndrome)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、腦室周圍白質(zhì)軟化 (periventricular leukomalacia,PVL）,缺氧缺血性腦病(hypoxiae ischemia encephalopathy,HIE)和敗 血 癥(sepsis)等[4]。

2 新生兒褪黑激素水平的影響因素

2.1 光照

光照可抑制MT分泌，黑暗可促進MT分泌。神經(jīng)解剖學研究顯示，光編碼的信號通過多突觸通路中轉(zhuǎn)至松果體，這些突觸均是去甲腎上腺素的交感神經(jīng)末梢，是調(diào)節(jié)MT產(chǎn)生和釋放的重要結(jié)構(gòu)。MT的產(chǎn)生和分泌可通過以下通路實現(xiàn)[5]：外界光照刺激→視網(wǎng)膜→視網(wǎng)膜下丘腦束→下丘腦視交叉上核(Suprachiasmatic nucleic,SCN)→室旁核發(fā)出神經(jīng)纖維→脊髓胸段中間外側(cè)細胞柱→交感節(jié)前神經(jīng)元→頸上神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元→松果體→產(chǎn)生和分泌MT,此通路顯示了光的解剖學底物控制MT的分泌，該通路受黑暗環(huán)境激活,被光照抑制。MT的合成及釋放根據(jù)晝夜節(jié)律而調(diào)控，并且認為黑暗是關(guān)鍵信號,光缺乏最終導致交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元釋放去甲腎上腺素，作用于松果體細胞的β-腎上腺素能受體，使腺苷酸環(huán)化酶活性及ATP生成環(huán)磷腺苷（cAMP）增加，細胞內(nèi)cAMP激活下游信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應，在AANAT的啟動子中發(fā)現(xiàn)了cAMP的效應元件。MT并不儲存，而是根據(jù)AANAT的活性按比例合成后直接釋放到血液中，AANAT和MT水平在夜間是最高的，而且隨著天亮而顯著下降[6]。持續(xù)光照促使大鼠松果體縮小，亦可導致MT合成酶系統(tǒng)活性顯著降低，從而使MT合成減少。徐心坦等[7]將58例早產(chǎn)兒隨機分為2組，其中28例為光照組，每日在溫箱內(nèi)接受持續(xù)日光燈照射，30例為光-暗循環(huán)組，8:00～20:00處于日光燈照射下，20:00～08:00以深色厚布簾罩住暖箱，經(jīng)此處理2周后檢測兩組患兒血漿褪黑激素水平，發(fā)現(xiàn)光-暗循環(huán)組血漿MT水平明顯高于光照組，說明節(jié)律性的光-暗循環(huán)可以促進早產(chǎn)兒MT的分泌，而持續(xù)光照抑制早產(chǎn)兒MT的分泌。

2.2 圍產(chǎn)期因素

①母親因素：母親分娩時血MT水平，分娩時母親靜脈血與臍動靜脈血的MT水平呈正相關(guān)，且均存在晝夜節(jié)律性。近年來，相關(guān)實驗證明母血清中MT可很快通過胎盤到達胎兒體內(nèi)，從而將光周期的信息傳遞給子代；②分娩方式，經(jīng)研究[8]發(fā)現(xiàn)，順產(chǎn)的新生兒臍帶血中MT濃度高于剖宮產(chǎn)的新生兒,其中對于每組中亞組的分析結(jié)果提示：母先兆子癇、硬膜外麻醉等分娩前期的應激等不會影響臍帶血中的MT濃度；③胎兒宮內(nèi)窘迫、出生后窒息，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[8]，胎兒宮內(nèi)窘迫時，血清MT水平增加，從而增強胎兒抗氧化應激和清除自由基的能力,提示對新生兒有一定的保護作用；④新生兒的出生體重，日齡，有研究發(fā)現(xiàn),出生體重越重，血清褪黑激素水平越高，通過比較出生后1、3、7 d血清MT水平，認為血清MT水平在出生后一周內(nèi)無明顯變化。

2.3 各種激素

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA軸）、交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸及多巴胺、血管加壓素等內(nèi)分泌因素：其中HPA軸分泌激素的晝夜節(jié)律性與MT分泌的晝夜節(jié)律性恰好相反，有學者[9]發(fā)現(xiàn)，高劑量糖皮質(zhì)激素可降低大鼠血漿中MT水平，亦能抑制大鼠松果體MT產(chǎn)生，提示糖皮質(zhì)激素升高可能抑制MT的產(chǎn)生或分泌，切除腎上腺后,MT合成酶系統(tǒng)活性被抑制、松果體中MT含量及血漿MT水平均降低，提示HPA軸通過多種途徑影響MT的產(chǎn)生與分泌；急性應激與應急反應時交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸興奮，腎上腺素及去甲腎上腺素產(chǎn)生增多，MT的產(chǎn)生和分泌增多，各種慢性疾病時腎上腺素及去甲腎上腺素因消耗而明顯減少，可使MT水平降低；多巴胺能夠促進視網(wǎng)膜MT合成，但對血MT水平影響不大；血管加壓素可以促進血MT的分泌。

3 褪黑激素在新生兒中的作用

3.1 褪黑激素對新生兒腦的保護作用

任何因素引起的松果體發(fā)育不良可對嬰兒產(chǎn)生不良影響，甚至導致嬰兒猝死綜合征(SIDS)的發(fā)生,王路泰[10]和他的同事對死于SIDS的患兒進行腦脊液MT濃度測定，與死于其它非SIDS疾病的患兒相比，死于SIDS的患兒腦脊液中的MT明顯低于死于其它疾病的患兒(P<0.05)，這可能是由于缺失MT抗氧化作用對腦血管的保護。近年來，劉陽[12]等研究者用興奮毒性劑做成未成年動物腦損傷的模型，以及缺氧缺血性腦病的未成年動物模型，通過對這些模型進行形態(tài)學和功能學評估，為褪黑激素治療腦室周圍白質(zhì)軟化及缺氧缺血性腦損傷提供了證據(jù)。用小劑量的MT給有窒息史的新生兒口服，發(fā)現(xiàn)這些患兒的血中兩種強的氧化應激指標(丙二醛及硝酸鹽/亞硝酸鹽)明顯下降，若干證據(jù)表明，MT腦保護作用是通過特異性的MT受體和腺苷酸環(huán)化酶的抑制來調(diào)節(jié)的。

3.2 褪黑激素應用于新生兒呼吸系統(tǒng)疾病

新生兒呼吸窘迫綜合癥是NICU常見病，較高的氧濃度對于提高RDS患兒的生存能力至關(guān)重要，但又使此類患兒發(fā)生早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、支氣管發(fā)育不良(BPD)的風險增加，有學者[11]對診斷為RDS的早產(chǎn)兒用安全劑量的MT進行治療，雖然未證實MT有延緩RDS進展為 BPD的作用，但與未經(jīng)MT治療的患兒相比，MT治療的患兒促炎細胞因子及硝酸鹽/亞硝酸鹽明顯減少。且發(fā)現(xiàn)哮喘患者血清MT水平與病情嚴重程度呈負相關(guān)，這可能與MT明顯抑制了炎癥細胞向肺部遷移浸潤、從而使肺泡灌洗液中炎性細胞數(shù)量降低、對抗因氣道高反應產(chǎn)生大量氧化應激反應、清除氧自由基，參與調(diào)節(jié)炎癥細胞因子和介質(zhì)的晝夜節(jié)律性釋放等作用相關(guān)。

3.3 治療新生兒敗血癥

新生兒出生體重越輕，敗血癥發(fā)生率越高，據(jù)統(tǒng)計新生兒敗血癥占活產(chǎn)嬰兒的1‰～8‰。近年來，在較多研究中，徐心坦，孔麗,王 瑜,牛峰海,等[7]一致認為新生兒敗血癥與活性氧/活性氮產(chǎn)生的氧化應激有關(guān)，這與Chang Shu-Hui,Hsin-Ke Lu,Chia-Hui Lo[13]等在此方面的研究結(jié)果相一致。用MT治療可以改善敗血癥患兒的臨床病情，還可以激發(fā)免疫系統(tǒng)，保護機體抗細菌、病毒感染[10]。

綜上所述：新生兒期間褪黑激素的分泌有其自身特點，且易受光照、圍產(chǎn)期因素及神經(jīng)體液因子等的影響，而MT對新生兒有一定的保護作用,并與新生兒神經(jīng)行為發(fā)育有關(guān)且嬰兒猝死綜合征、癲癇、哮喘等的發(fā)生均伴有血MT的減少[12]。因此，研究褪黑激素在新生兒領(lǐng)域的分泌、特點以及應用價值有重要的臨床意義。

[1]劉寶如.褪黑激素對牛卵母細胞體外成熟及孤性生殖胚體外發(fā)育的影響[D].華中農(nóng)業(yè)大學,2011.

[2]劉慧,張燕軍,李金泉，等.褪黑激素對Bcl-2和Bax基因在絨山羊皮膚中表達的影響[J].中國農(nóng)業(yè)科學,2012(12):2462-2467.

[3]趙國先,劉彥慈 ,馬可為，等.不同光照和褪黑激素對獺兔生產(chǎn)性能和營養(yǎng)物質(zhì)利用率的影響[J].飼料工業(yè),2011(3):39-44.

[4]麗春,張文廣,楊文柱,等.褪黑激素對PDGFA基因在絨山羊皮膚毛囊中表達模式的影響[J].中國農(nóng)業(yè)科學,2012(10):2031-2039.

[5]馮林.持續(xù)埋植褪黑激素對絨相關(guān)基因SOX21、Noggin、BMP4表達影響的研究[D].內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學,2011.

[6]王春雷.鹿茸分裂層細胞的分離培養(yǎng)及褪黑激素對間充質(zhì)細胞的影響[J].華中農(nóng)業(yè)大學,2013.

[7]徐心坦，孔麗,王瑜,等.不同光照制對早產(chǎn)兒血漿褪黑激素水平及血壓節(jié)律的影響[J].中華實用診斷與治療雜志,2013，27(4):339-340.

[8]李娜,馬可為,趙國先，等.光照和褪黑激素對獺兔毛皮品質(zhì)的影響[J].飼料研究,2011(2):33-35.

[9]程建波,張子軍,章孝榮,等.褪黑激素對絨山羊絨毛生長的影響及其作用機理研究進展[J].貴州農(nóng)業(yè)科學,2011(3):166-168,171.

[10]王路泰,萬輝,薛曉文.用于治療失眠的褪黑激素受體激動劑研究進展[J].藥學進展,2011(6):249-256.

[11]賴平.褪黑激素與能量平衡狀態(tài)對大鼠RFRP-3表達的影響[D].重慶大學,2013.

[12]劉陽.Exogenous Melatonin Modulates Apoptosis in Mouse Brain Induced by High-LET Carbon Ion Iirradiation[J].中國科學院近代物理研究所和蘭州重離子研究裝置年報:英文版,2011:153.

[13]Chang Shu-Hui,Hsin-Ke Lu,Chia-Hui Lo.Exploring the development of a web-based archive retrieval system:A case study at the institute of Modern History,Academia Sinica[M].Computing Technology and Information Management(ICCM),2012 8th International Conference on,2012-06-15.