急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征發(fā)病機制的研究進展

劉新華

廣西南寧市第三人民醫(yī)院，內(nèi)一科，廣西 南寧 530003

臨床上直接或間接等多種因素可以引起急性肺損傷(acute lung injury，ALI)的發(fā)生，主要病理為損傷毛細血管內(nèi)皮細胞及肺泡上皮細胞，其減少了肺容積并降低了肺的順應(yīng)性，進而導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生，最終引起通氣/血流比例失調(diào)出現(xiàn)低氧血癥及窘迫呼吸等呼吸功能不全的臨床表現(xiàn)[1]。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）亦為肺部疾病引起毛細血管內(nèi)皮細胞彌漫性受損，進而出現(xiàn)肺水腫及肺不張等，是ALI發(fā)展到后期進行性加重的階段，與ALI相比，ARDS表現(xiàn)為進行性呼吸窘迫及難治性低氧血癥[2]。ALI/ARDS可以由機體內(nèi)外多種因素引起，發(fā)病比較急且發(fā)展比較迅速，因此該類患者的預(yù)后普遍比較差，雖然隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，ALI/ARDS的發(fā)病機制及治療效果得到較為明顯的發(fā)展，但其病死率至今仍高達50.0%～70.0%[3]。因此更充分的了解ALI/ARDS的發(fā)病機制，以便更好對其進行防治是目前臨床研究的重點。以下本研究即對ALI/ARDS的發(fā)病機制做一綜述。

1 ALI/ARDS的發(fā)病原因

臨床上引起ALI/ARDS發(fā)生的主要原因有肺內(nèi)因素與肺外因素，其中肺內(nèi)因素可以發(fā)生直接損傷，如嚴重的肺部感染，ALI/ARDS發(fā)生率達25%～50%，主要是由于感染后細菌毒素等的釋放可以增加體內(nèi)5-羥色胺、兒茶酚胺等，進而增加毛細血管的通透性[4]。臨床上由于患者疾病的需要，部分患者需要行高濃度氧治療，但研究發(fā)現(xiàn)[5]，隨著吸入氧壓力的增大及吸氧時間的延長，明顯增加了氧對肺組織的損傷。氧中毒后可以抑制纖毛的運動，并增加增生性肺炎的發(fā)生風(fēng)險，吸入100%氧大于6 h即可出現(xiàn)支氣管炎的發(fā)生。其主要原因是由于通氣-血流比例發(fā)生失調(diào)，進而肺內(nèi)發(fā)生生理性的分流，靜脈血摻雜出現(xiàn)持續(xù)低氧血癥，隨著時間的延長，即使給予高濃度氧治療，仍不能有效的提高氧分壓，卻更加重了肺損傷[6]。另一種較為常見的直接損傷為吸入性肺炎，特別是當(dāng)誤吸大量的酸性胃內(nèi)容物后，可以引起嚴重的化學(xué)性肺損傷，并進一步發(fā)展為肺部感染，最終引起ALI/ARDS的發(fā)生[7]。

肺外因素主要是通過引起肺內(nèi)發(fā)生變化而引起ALI/ARDS的發(fā)生，因此肺外因素為間接損傷，如全身的細菌、病毒引起的感染，如果進一步發(fā)生嚴重膿毒癥，對肺組織的損傷更大[8]。感染性、心源性或過敏性等不同類型的休克亦可引起ALI/ARDS的發(fā)生，主要為休克時心輸出量明顯減少，使得肺組織的血流量隨之降低，引起肺組織氣體/血流交換發(fā)生障礙，進而可以增加肺小血管的收縮及毛細血管的通透性，最終引起肺水腫及ALI/ARDS的發(fā)生[9]，其中革蘭陰性桿菌引起的敗血癥最終導(dǎo)致的感染性休克對毛細血管內(nèi)皮細胞及肺泡上皮細胞的損傷最大。研究發(fā)現(xiàn)[10]，大量輸入庫存血對于部分患者而言，可以對肺組織產(chǎn)生嚴重損傷，發(fā)生ALI/ARDS的風(fēng)險達40%，如果出現(xiàn)輸血血型錯誤或DIC其風(fēng)險更大，可達80.0%。研究發(fā)現(xiàn)[11]，無論肺內(nèi)因素還是肺外因素，其持續(xù)的時間越長，肺損傷越嚴重，ALI/ARDS的發(fā)病率隨著增高，持續(xù)從24h增加大72 h時，ALI/ARDS的發(fā)病率從76%增加到93%。

2 ALI/ARDS的發(fā)病機制

2.1 炎性反應(yīng)

研究已證實[12]，炎性反應(yīng)參與了機體各種病理性損傷的發(fā)生、發(fā)展過程。目前認為，炎性反應(yīng)是ALI/ARDS發(fā)生的主要機制，其中多形核白細胞 (polymorphonuclear，PMN)與肺泡巨噬細胞（alveolar macrophage，AM）是參與ALI/ARDS發(fā)生最主要的炎性因子。其中PMN主要通過以下過程參與ALI/ARDS的發(fā)生，① 當(dāng)炎性反應(yīng)發(fā)生時，PMN被激活，進而釋放活性氧，隨著活性氧的產(chǎn)生，肺細胞膜發(fā)生氧化反應(yīng)，同時毛細血管基底膜受損，進而引起肺水腫的發(fā)生[13]；②PMN激活還可以增加彈性蛋白酶的釋放，使肺組織的多種結(jié)締組織成分，諸如彈力纖維、纖維蛋白原及蛋白多糖等分解增加，進而引起肺組織的纖維支架結(jié)構(gòu)破壞，最終引起肺不張的發(fā)生[14]；③研究發(fā)現(xiàn)[15]，病理狀態(tài)下PMN可以增加基質(zhì)金屬蛋白酶分解、消化纖維蛋白原等的作用，進而破壞肺細胞基底膜的完整性，進一步增加炎性反應(yīng)引起的肺水腫。

肺泡腔中AM約占肺泡常駐細胞總數(shù)的80%，其同時具有吞噬與分泌兩種功能。一般而言，當(dāng)肺組織發(fā)生炎性反應(yīng)時，AM受到刺激可以釋放白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF-a)等多種炎性反應(yīng)因子，其中TNF-a通過活化肺組織內(nèi)皮細胞，可以使白細胞發(fā)生遷移，同時毛細血管發(fā)生滲漏，隨著水腫液的增加，肺泡細胞的通氣-血流交換障礙進一步加重[16]。白細胞介素(IL)在炎性級聯(lián)反應(yīng)過程中起主要作用，同時在炎性級聯(lián)反應(yīng)的基礎(chǔ)上使血管內(nèi)皮細胞粘附分子表達增加，進一步促進PMN在肺內(nèi)的聚集。亦有研究發(fā)現(xiàn)[17]，AM在ALI/ARDS發(fā)生的開始階段其導(dǎo)火索的作用。

2.2 凝血/纖溶系統(tǒng)失衡

生理情況下，凝血/纖溶系統(tǒng)主要發(fā)揮抗血小板聚集及促纖維蛋白溶解的作用，而研究發(fā)現(xiàn)[18]，在ALI/ARDS的發(fā)生、發(fā)展過程中，由于蛋白C的活化受到抑制以及纖溶酶原激活物抑制劑-1分泌增加，凝血/纖溶系統(tǒng)參與了凝血與抗纖維蛋白的溶解過程，由于異常作用的發(fā)生，肺血管內(nèi)微血栓形成，甚至可以發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血；同時由于凝血反應(yīng)的發(fā)生亦可以刺激炎性反應(yīng)，進而可以促進PMN的激活，加上纖維素通過增加血管通透性促進PMN發(fā)生遷移，因此異常的凝血/纖溶系統(tǒng)可以進一步增加肺組織受損，炎性反應(yīng)增加，而炎性反應(yīng)又可以反過來促進凝血的發(fā)生，通過這種惡性循環(huán)進一步促進ALI/ARDS的發(fā)生[19]。

2.3 細胞凋亡

近來研究發(fā)現(xiàn)[20]，ALI/ARDS發(fā)生后，肺泡上皮細胞的細胞凋亡明顯增加，同時PMN的凋亡明顯延遲。肺泡上皮細胞覆蓋于肺表面，對肺有多種保護作用，其凋亡增加可以引起肺泡間隔增厚及炎性因子的釋放；隨著肺泡上皮細胞的凋亡，肺血管內(nèi)皮細胞隨之凋亡增加，進而使得肺血管內(nèi)皮-肺泡上皮屏障結(jié)構(gòu)破壞，增大了肺血管的通透性，最終引起氣體交換發(fā)生障礙。ALI/ARDS發(fā)生可以引起相關(guān)細胞因子的釋放，部分細胞因子的釋放可以使鈣離子濃度短暫升高，進而可以延長PMN的凋亡，使其長期處于激活狀態(tài)而持續(xù)作用[21]。

2.4 水通道蛋白

ALI/ARDS主要的病理改變?yōu)榉窝芡ㄍ感栽黾右鸬姆嗡[，肺水腫發(fā)生又可影響通氣/血流比例發(fā)生異常，進而出現(xiàn)低氧血癥。因此有效降低水腫液的積聚及促進水腫液的吸收是治療ALI/ARDS的途徑之一。水通道蛋白是一種位于細胞膜上的蛋白質(zhì)，可以控制水在細胞中的進出，是細胞內(nèi)水除了隨鈉的主動轉(zhuǎn)運外的另一條途徑。研究發(fā)現(xiàn)[22]，水通道蛋白-1在肺水腫發(fā)生過程中可以參與清除支氣管和脈管周圍組織的水份，水通道蛋白-5參與清除肺泡腔內(nèi)的水份。

2.4 氧化還原不平衡

研究發(fā)現(xiàn)[23]，大量產(chǎn)生的氧自由基可以直接或間接引起蛋白質(zhì)的損傷，同時促進肺泡上皮細胞與肺血管內(nèi)皮細胞的凋亡。正常情況下，肺組織的抗氧化酶系統(tǒng)通過清除氧自由基可以起到維持肺組織內(nèi)環(huán)境的氧化還原平衡。當(dāng)肺組織的氧自由基大量生成，超過機體的清除能力時，內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性受到破壞，進而出現(xiàn)組織器官功能的障礙，最終引起ALI/ARDS的發(fā)生、發(fā)展。張中軍等研究發(fā)現(xiàn)[24]，對不同原因引起的ALI大鼠使用氧自由基清除劑-依達拉奉，可以有效的減輕ALI的癥狀，且使用依達拉奉組發(fā)展為ARDS的風(fēng)險明顯低于未使用依達拉奉組。

2.5 遺傳因素

Plataki等[25]研究發(fā)現(xiàn)，ALI/ARDS的發(fā)生與患者的異質(zhì)性及遺傳因素存在密切的相關(guān)性，TNF-a等位基因頻率血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因I/D多態(tài)性均與ALI/ARDS的預(yù)后存在相關(guān)性。但遺傳學(xué)研究目前仍比較少，因此需要進一步對ALI/ARDS發(fā)生的單核苷酸多態(tài)性進行研究。

綜上所述，ALI/ARDS的發(fā)生是由多種因素引起的，其發(fā)病機制比較復(fù)雜，炎性反應(yīng)、凝血/纖溶系統(tǒng)失衡、細胞凋亡等均參與了ALI/ARDS的發(fā)生、發(fā)展，且其相互之間聯(lián)系緊密進而可以相互影響，因此有必要對ALI/ARDS的發(fā)生機制進一步深入研究，以便為臨床治療及預(yù)防提供可參考依據(jù)。

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