藥品試生產(chǎn)實施GMP的探討

李 俊 劉 敏

深圳奧薩制藥有限公司，廣東深圳 518057

由于藥品試生產(chǎn)是新產(chǎn)品剛開始投入生產(chǎn)，其生產(chǎn)工藝與配套的生產(chǎn)設(shè)備還沒有達到最優(yōu)階段，在連續(xù)運轉(zhuǎn)的工業(yè)化生產(chǎn)中，如何保證試生產(chǎn)過程中設(shè)備的穩(wěn)定和工藝的重現(xiàn)性，其難度不遜于GMP 要求下的正式生產(chǎn)。為確保試生產(chǎn)環(huán)節(jié)的藥品質(zhì)量，筆者從“人、機、料、法、環(huán)”等五個方面對藥品試生產(chǎn)實施GMP 進行探討，提出以下觀點。

1 重視員工培訓

按照新版GMP 規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當制訂人員培訓計劃，從事藥品生產(chǎn)的各類人員都應(yīng)進行培訓，培訓的內(nèi)容應(yīng)當與崗位的要求相適應(yīng)，并經(jīng)考核合格后方可上崗。試生產(chǎn)期間的員工培訓，應(yīng)注意以下幾點：

1.1 建立員工個人培訓檔案

藥品試生產(chǎn)是新工藝投入生產(chǎn)的第一步，生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)操作規(guī)程、清潔操作規(guī)程、工藝驗證方案、清潔驗證方案等文件，需要全面系統(tǒng)的進行培訓與考核，建立員工個人培訓檔案有利于及時全面的掌握每位員工的培訓與考核情況，為藥品試生產(chǎn)工作的開展邁出堅實第一步。

1.2 對于新進和內(nèi)部轉(zhuǎn)崗的員工，應(yīng)視其原來所從事工作的性質(zhì)而定

原從事制藥工作或本企業(yè)轉(zhuǎn)崗員工只需進行新工藝、現(xiàn)崗位相關(guān)的培訓即可，但新進員工則應(yīng)按GMP 要求全面培訓并進行考核[1]，如藥品法律法規(guī)、相關(guān)專業(yè)知識、GMP 文件、生產(chǎn)中所用到化學試劑的MSDS 培訓，以及安全生產(chǎn)方面的培訓等。

3.對于無菌藥品的試生產(chǎn)，還應(yīng)進行無菌基礎(chǔ)知識、消毒與滅菌基礎(chǔ)知識以及微生物基礎(chǔ)知識的培訓。

2 重視設(shè)備/設(shè)施管理

設(shè)備/設(shè)施是實施GMP 的基礎(chǔ)。藥品試生產(chǎn)期間設(shè)備/設(shè)施管理的好壞，直接影響和制約著生產(chǎn)線能否正常運行。設(shè)備/設(shè)施一旦出現(xiàn)故障，生產(chǎn)線就會處于癱瘓狀態(tài)，這樣會給企業(yè)造成很大的經(jīng)濟損失。試生產(chǎn)期間的設(shè)備/設(shè)施管理，應(yīng)注意以下幾點。

①設(shè)備/設(shè)施的設(shè)計、選型、材質(zhì)、安裝和使用應(yīng)符合新產(chǎn)品的生產(chǎn)要求和新工藝流程，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染。

②試生產(chǎn)過程中生產(chǎn)設(shè)備/設(shè)施應(yīng)當有明顯的狀態(tài)標識，標明設(shè)備/設(shè)施名稱、編號和運行狀態(tài)；對于待運行狀態(tài)的生產(chǎn)用設(shè)備/設(shè)施，應(yīng)當標明其清潔狀態(tài)。

③試生產(chǎn)過程中嚴格按照設(shè)備管理制度，做好設(shè)備/設(shè)施的使用、維護和保養(yǎng)記錄。

④試生產(chǎn)現(xiàn)場，小型設(shè)備/設(shè)施如電子稱、小推車、容器具等，應(yīng)按GMP 現(xiàn)場管理的要求定置存放，生產(chǎn)使用完畢后，清場清潔要干凈、無遺留物[2]。

3 重視物料管理

物料是藥品生產(chǎn)的基礎(chǔ)物質(zhì)，也是藥品生產(chǎn)過程的第一關(guān)，其質(zhì)量狀況將會直接影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。GMP 對物料控制十分重視，因為它是生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個關(guān)鍵先決條件。由于藥品生產(chǎn)使用的原輔料較多，其質(zhì)量好壞將直接影響到最終產(chǎn)品的質(zhì)量，因此，對各類原輔料供應(yīng)商質(zhì)量保證能力的評價，在藥品試生產(chǎn)前期，顯得尤為重要[3]。試生產(chǎn)期間的物料管理，注意以下幾點。

①試生產(chǎn)用的各類原輔料到廠后，應(yīng)有入庫驗收和臺賬記錄、物料取樣和檢驗記錄，物料堆放要符合GMP 規(guī)范。

②試生產(chǎn)用的物料應(yīng)按GMP 要求有明顯標識，保持帳、物、卡一致，并貼有待檢證、取樣證和合格證，經(jīng)QA 放行后，才能用于生產(chǎn)。

③試生產(chǎn)物料的領(lǐng)用、發(fā)放和接收要有相應(yīng)記錄，剩余物料應(yīng)置物料暫存室定置管理。

④物料倉儲條件應(yīng)符合該物料質(zhì)量標準的要求，并應(yīng)做好日常監(jiān)控。

⑤試生產(chǎn)過程中物料的使用，應(yīng)進行物料平衡控制。

4 重視文件和記錄管理

“有章可循、照章辦事、有案可查、利于追蹤”是實施GMP 的基本原則。

一個運行良好的制藥企業(yè)不僅要靠先進的設(shè)備等硬件支撐，也要靠管理軟件來運行，而管理軟件的基礎(chǔ)就是附著在GMP 管理網(wǎng)絡(luò)上的文件和記錄系統(tǒng)。

藥品試生產(chǎn)期間主要進行三批工藝驗證和清洗驗證，其中清洗驗證可與工藝驗證同步進行。試生產(chǎn)過程中要嚴格按照驗證方案和現(xiàn)場SOP 進行規(guī)范操作，真實填寫批生產(chǎn)記錄和其它相關(guān)記錄，對于試生產(chǎn)過程中存在的問題，要通過變更、偏差或風險評估的形式加以解決，杜絕試生產(chǎn)活動中的隨意性。試生產(chǎn)期間的文件和記錄管理，應(yīng)注意以下幾點。

①試生產(chǎn)前文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等應(yīng)當按照操作規(guī)程管理，并有相應(yīng)的文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀記錄[4]。

②試生產(chǎn)期間的一切生產(chǎn)和質(zhì)量活動，均必須以文件和記錄的形式來體現(xiàn)，生產(chǎn)過程要有記錄，重要數(shù)據(jù)要有復(fù)核，所有的記錄都應(yīng)當歸檔保存，以備檢查和核對。

③試生產(chǎn)過程中的文件和記錄要有所控制，確保文件和記錄的唯一性和可控性，不得隨意涂改、更換或廢棄文件和記錄。

④試生產(chǎn)的每批藥品應(yīng)當有批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。

⑤試生產(chǎn)批記錄應(yīng)當由質(zhì)量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期后一年；質(zhì)量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更、偏差、風險評估等其他重要文件及記錄應(yīng)當長期保存。

5 重視生產(chǎn)現(xiàn)場及環(huán)境衛(wèi)生管理

良好的生產(chǎn)現(xiàn)場及環(huán)境衛(wèi)生管理是確保生產(chǎn)活動平穩(wěn)有序進行的重要保障，也是防差錯、防污染和交叉污染的有效措施。試生產(chǎn)期間的生產(chǎn)現(xiàn)場及環(huán)境衛(wèi)生管理，需注意以下幾點。

①試生產(chǎn)現(xiàn)場要嚴格按照既定的驗證方案實施生產(chǎn)相關(guān)活動工藝驗證方案和清洗驗證方案是藥品試生產(chǎn)期間，開展生產(chǎn)相關(guān)活動的指導依據(jù)，也是評價生產(chǎn)過程可能出現(xiàn)影響到產(chǎn)品質(zhì)量的各種因素的重要依據(jù)。只有通過認真開展驗證工作，并嚴格按照藥品注冊報批的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，才能保證工藝參數(shù)、操作程序、重要變量等的可靠性、穩(wěn)定性，從而減少產(chǎn)品返工和復(fù)檢次數(shù)，確保產(chǎn)品質(zhì)量。②提高對生產(chǎn)現(xiàn)場環(huán)境衛(wèi)生重要性的認識生產(chǎn)現(xiàn)場的環(huán)境衛(wèi)生不僅直接影響到藥品的質(zhì)量和安全，同時也是導致差錯、污染與交叉污染發(fā)生的因素之一。藥品試生產(chǎn)期間，由于新車間或新生產(chǎn)線的初次運行，實際生產(chǎn)中可能遇到的問題比較多，差錯、污染與交叉污染發(fā)生的可能性比較大，所以這就要求我們在試生產(chǎn)期間，充分認識到環(huán)境衛(wèi)生的重要性，嚴格遵守各項環(huán)境衛(wèi)生管理制度，減少工作中不必要的麻煩，使生產(chǎn)現(xiàn)場管理整體水平有所提高。

5.3 做好試生產(chǎn)過程中的變更控制、偏差處理和風險評估

①新建藥品生產(chǎn)線或改造后的藥品生產(chǎn)線，由于時間倉促或人手緊張等原因，可能會使某些設(shè)備/設(shè)施存在設(shè)計缺陷，且企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營在不斷發(fā)展，情況也在不斷變化，對于確實存在設(shè)計缺陷的設(shè)備/設(shè)施，則要通過變更控制的形式加以確認，杜絕一切隨意的變更。對于影響到產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)、工藝步驟的變更，如確需變更，則應(yīng)按程序上報藥品監(jiān)督管理部門，使變更合法化、規(guī)范化、科學化[5]。②試生產(chǎn)期間可能出現(xiàn)影響到產(chǎn)品質(zhì)量的因素很多，出現(xiàn)問題、產(chǎn)生錯誤、發(fā)生偏差的幾率也比較大，所以要正視生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差事件，并加強對偏差管理的控制。只有重視生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏差事件，才能及時發(fā)現(xiàn)工藝過程中存在的問題，才能使產(chǎn)品出現(xiàn)的質(zhì)量問題得到根本解決[6]。所以，重視試生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差事件對保證藥品質(zhì)量至關(guān)重要。③對于藥品試生產(chǎn)期間發(fā)生的偏差事件，可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量時，還應(yīng)對該偏差事件，進行產(chǎn)品質(zhì)量風險評估，以此作為產(chǎn)品最終放行的評價依據(jù)。

6 結(jié)語

藥品試生產(chǎn)實施GMP，不但可以使企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量顯著提高，藥品的安全性、有效性得到保障，同時還培育了技術(shù)工人和生產(chǎn)管理人員，使其生產(chǎn)觀念、工作方式、行為準則符合GMP 的管理理念。可以肯定，藥品試生產(chǎn)實施GMP，是確保藥品上市的重要手段。

[1]中國化工制藥工業(yè)協(xié)會，中國醫(yī)藥工業(yè)公司.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南[M].北京：化學工業(yè)出版社，2001：6-145.

[2]吳明華.試論抓好工業(yè)企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場管理的重要性[N].科技創(chuàng)新導報，2011(16)：61.

[3]趙鴻劍，梁毅.基于質(zhì)量風險管理的藥品原輔料供應(yīng)商現(xiàn)場審計[J].中國制藥裝備，2012，7(7)：20-23.

[4]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂) [S].衛(wèi)生部令第79 號，2011.

[5]李秋濤.論藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證后的藥品生產(chǎn)管理[J].中國藥業(yè)，2010，19 (14)：13-14.

[6]劉放，馮國忠.我國藥品生產(chǎn)偏差的現(xiàn)狀及解決對策[J].中國制藥裝備，2011，6 (6)：26-29.