中藥有效成分調(diào)控Bcl-2基因抗器官缺血-再灌注損傷的研究進(jìn)展

周波林（北海市人民醫(yī)院藥劑科，廣西 北海 536000）

1997年，Hearse首次提出缺血-再灌注損傷（Ischemiareper fusion injury，I/R）概念。所謂I/R，是指細(xì)胞因缺血發(fā)生可逆性、可存活的損傷，但缺血糾正后組織或器官重獲血流灌注或氧供，這種損傷不但沒(méi)有減輕反而加重并引起細(xì)胞死亡或進(jìn)一步的功能障礙的病理改變[1]。

細(xì)胞凋亡（Apoptosis）是細(xì)胞基因調(diào)控的細(xì)胞內(nèi)分子水平的編程性活動(dòng)，因其啟動(dòng)和進(jìn)程受一定程序的控制，因此又稱(chēng)之為程序性細(xì)胞死亡（Programmed cell death）。凋亡過(guò)程由多種調(diào)節(jié)基因共同參與完成，尤其是一些原癌基因和腫瘤前體基因。在眾多的凋亡相關(guān)基因中，B細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因-2（Bcl-2）基因蛋白家族目前最受關(guān)注[1]。越來(lái)越多的研究證實(shí)，細(xì)胞凋亡是I/R造成組織、器官失去功能的主要原因，由Bcl-2蛋白家族參與調(diào)控的細(xì)胞凋亡在I/R性疾病治療中的地位也越來(lái)越重要[2]。近年來(lái)，中藥有效成分調(diào)控Bcl-2基因抗器官I(mǎi)/R的研究日益受到關(guān)注，現(xiàn)就這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Bcl-2基因及其抗凋亡機(jī)制

Bcl-2基因，它最早是在1985年由Tsujinoto等從濾泡性淋巴瘤中分離鑒定得到的。它是一種直接調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的線粒體膜整合蛋白，其結(jié)構(gòu)含有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。Bcl-2家族可以分為兩類(lèi):一類(lèi)是抑制細(xì)胞凋亡基因，如Bcl-2、Bcl-xl，EB病毒基因BHRF-1、MCL-1；另一類(lèi)是促細(xì)胞凋亡基因，如Bax、Bel.xs、Bad、Bak等。免疫電鏡顯示它存在于細(xì)胞內(nèi)核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體膜中，通過(guò)調(diào)控線粒體細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性而發(fā)揮凋亡“主開(kāi)關(guān)”的作用[3]。

研究表明，Bcl-2抗凋亡的機(jī)制可能有:（1）Bcl-2可作為一種抗氧化劑，調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，從而通過(guò)抑制氧自由基的產(chǎn)生而抑制細(xì)胞凋亡；（2）Bcl-2可與Bax結(jié)合形成異源二聚體Bcl-2/Bax抑制凋亡發(fā)生，以此來(lái)抑制Bax的促凋亡作用；（3）Bcl-2通過(guò)改變胞內(nèi)細(xì)胞器的Ca2+流而抑制凋亡，Ca2+可以激活與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶；（4）Bcl-2可改變p53和cdc2及cdk2等細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的核-胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抑制細(xì)胞凋亡；（5）Bcl-2蛋白調(diào)節(jié)線粒體膜上通透性轉(zhuǎn)換孔（Permeability transition pores）來(lái)改變線粒體膜的通透性，防止一些線粒體內(nèi)容物如細(xì)胞色素C釋放入胞質(zhì)而激活半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3），進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡；（6）Bcl-2可直接和凋亡蛋白活化因子1（Apoptotie protease activating factor-1，Apaf-1）結(jié)合，阻止凋亡蛋白酶的激活[1，4]。

2 中藥有效成分的干預(yù)作用

2.1 黃酮類(lèi)成分的干預(yù)作用

2.1.1 葛根素 葛根素是從為豆科植物葛Pueraria lobata（Willd.）Ohwi、野葛P.thunbergiana Benth.的干燥根中提取的異黃酮類(lèi)化合物。葛根素抗大鼠肝I/R的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究顯示，在再灌注3、6、24、48 h的各時(shí)段，通過(guò)透射電鏡觀察，I/R組發(fā)現(xiàn)較多的肝細(xì)胞調(diào)亡現(xiàn)象，24h時(shí)較典型，可見(jiàn)核膜破裂、核碎裂及凋亡小體的形成，治療組再灌注后各時(shí)間點(diǎn)Bcl-2蛋白表達(dá)呈現(xiàn)持續(xù)高表達(dá)，Caspase-3表達(dá)呈現(xiàn)持續(xù)減弱，與I/R組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明葛根素可以通過(guò)上調(diào)Bcl-2表達(dá)水平，抑制肝I/R細(xì)胞凋亡[5]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)肝I/R引起的心肌組織損傷，葛根素能通過(guò)上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，下調(diào)心肌組織C-fos表達(dá)，降低心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)，使心肌水腫減輕[6]。同樣，對(duì)于由肝I/R引起的腦細(xì)胞凋亡，葛根素亦能通過(guò)上調(diào)腦細(xì)胞Bcl-2蛋白表達(dá)，下調(diào)腦組織C-fos基因（腦I/R后細(xì)胞代謝改變的敏感指標(biāo)）表達(dá)，降低腦細(xì)胞凋亡指數(shù)，使腦水腫減輕[7]。葛根素對(duì)兔肺I/R具有治療作用，葛根素治療組在血清超氧化物歧化酶（SOD）活力、丙二醛（MDA）含量、肺濕干重比（W/D）、肺泡損傷數(shù)及肺組織細(xì)胞凋亡指數(shù)等各方面優(yōu)于對(duì)照組和I/R組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，葛根素可上調(diào)肺組織Bcl-2蛋白，下調(diào)Bax和Caspase-3蛋白表達(dá)，從而抑制肺再灌注后肺組織細(xì)胞的異常凋亡，減輕肺I/R[8]。經(jīng)葛根素治療的心I/R模型大鼠，肌酸肌酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）和血清天冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平都顯著降低，心肌細(xì)胞比較完整；同時(shí)，心肌組織的Bcl-2蛋白表達(dá)明顯增強(qiáng)，Bax蛋白表達(dá)明顯下降[9-10]。有研究顯示，葛根素能升高大鼠腦I/R后Bcl-2表達(dá)，降低Bax表達(dá)，Bcl-2/Bax比值升高，經(jīng)葛根素治療后大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)明顯減少，凋亡細(xì)胞數(shù)與Bcl-2/Bax比值呈負(fù)相關(guān)[11]。

2.1.2 燈盞花素 燈盞花素是從菊科植物燈盞細(xì)辛Erigeron breviseapus（Vant.）Hand.Mazz.中分離得到的黃酮類(lèi)成分。研究顯示，燈盞花素能抗大鼠心肌I/R，升高心肌組織SOD，使MDA處于較低的水平，改善心肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，抑制大鼠心肌細(xì)胞Bax蛋白表達(dá)，提升Bcl-2蛋白表達(dá)[12]。其作用機(jī)制為通過(guò)調(diào)控Bax/Bcl-2的比值、抗氧自由基損傷、抑制I/R心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而減輕I/R。在燈盞花素對(duì)大鼠腎臟冷I/R的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組大鼠的超微結(jié)構(gòu)中線粒體損傷減輕，Bcl-2表達(dá)上調(diào)，bax表達(dá)下調(diào)，Bcl-2/Bax的比值升高，細(xì)胞凋亡指數(shù)下降[13]。在腎臟I/R中最易受損傷的部位——腎曲小管，這種差異最明顯。據(jù)報(bào)道，燈盞花素可通過(guò)上調(diào)大鼠I/R時(shí)子宮組織細(xì)胞Bcl-2蛋白的表達(dá)，提高子宮I/R后SOD活性，抑制子宮I/R引起的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和清除氧自由基的效應(yīng)，保護(hù)子宮組織免受黃嘌呤、黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生的氧自由基損傷[14]。

2.1.3 菟絲子總黃酮 菟絲子總黃酮是由旋花科植物菟絲子Cuseuta chinensis Lam.的干燥成熟種子分離得到的黃酮類(lèi)物質(zhì)。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，菟絲子黃酮對(duì)大鼠心肌I/R具有保護(hù)作用，與模型組比較，菟絲子黃酮預(yù)處理能夠減少心肌酶CK、LDH含量，上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，下調(diào)Caspase-3蛋白表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，與消心痛效果相近[15]。

2.1.4 紅花黃色素 紅花黃色素是從菊科植物紅花Carthamus tinctorius L.干燥管狀花分離得到的單查爾酮。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素可明顯減輕腦I/R時(shí)大鼠的神經(jīng)功能障礙，明顯減少了腦I/R中過(guò)量表達(dá)的iNoS，減輕遲發(fā)性神經(jīng)元壞死，保存神經(jīng)細(xì)胞功能，同時(shí)Bcl-2蛋白表達(dá)升高、Bax蛋白表達(dá)降低、Bcl-2/Bax比值升高。這說(shuō)明紅花黃色素對(duì)腦I/R的保護(hù)作用與調(diào)控Bcl-2基因的表達(dá)有關(guān)[16]。

2.2 生物堿類(lèi)成分的干預(yù)作用

2.2.1 川芎嗪 川芎嗪是從傘形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort的干燥根莖提取分離的一種生物堿。研究顯示，川芎嗪可明顯減輕I/R引起的腦組織結(jié)構(gòu)方面的損傷和改善神經(jīng)損傷表現(xiàn)，川芎嗪治療組梗死體積占全腦比例少于I/R組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。與I/R組相比，川芎嗪干預(yù)后大鼠的Bcl-2表達(dá)明顯增高，Caspase-3蛋白的表達(dá)水平顯著下降。提示川芎嗪可腦細(xì)胞上調(diào)Bcl-2蛋白水平和下調(diào)Caspase-3蛋白水平，從而抑制細(xì)胞凋亡，減輕腦組織的損傷[18]。大鼠心肌I/R后，心肌中的SOD活性降低，MDA大量生成，同時(shí)心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡。川芎嗪可以通過(guò)上調(diào)心肌細(xì)胞Bcl-2水平，減輕氧自由基損傷，并且提高Bcl-2/Bax的比值，從而減輕I/R誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡[19]。在對(duì)兔肺I/R模型研究中發(fā)現(xiàn)，川芎嗪治療組較I/R組血清SOD活力明顯增加，MDA明顯減少，肺組織水腫減輕，肺泡損傷減少，肺組織Bcl-2表達(dá)水平上調(diào)、Bax表達(dá)水平下調(diào)。提示川芎嗪可以通過(guò)上調(diào)Bcl-2表達(dá)水平提高內(nèi)源性清除氧自由基的能力，產(chǎn)生抗氧化應(yīng)激，對(duì)兔肺I/R細(xì)胞凋亡產(chǎn)生保護(hù)作用[20]。

2.2.2 青藤堿 青藤堿是從防己科植物青藤Sinomenium actum Rehd.et Wils.的根和莖分離得到的生物堿。糖尿病大鼠腦I/R經(jīng)青藤堿治療后，可明顯減少腦梗死體積，減輕缺血造成的病理?yè)p害，并且高劑量青藤堿的腦保護(hù)效果更顯著。青藤堿能上調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)、抑制Caspase-3的表達(dá)與活化，從而減少神經(jīng)元凋亡的發(fā)生[21]。

2.2.3 小檗堿 小檗堿是從為毛茛科植物黃連Coptis chinensis Franch.、三角葉黃連Coptis deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao或云連Coptis teeta Wall.的干燥根莖中提取的苯并異喹啉類(lèi)季銨型生物堿。在I/R的大腦中動(dòng)脈栓塞大鼠模型中，小檗堿治療組神經(jīng)功能評(píng)分明顯低于手術(shù)對(duì)照組，腦梗死體積較模型組顯著縮小。小檗堿組大鼠額頂部皮質(zhì)Bcl-2、Caspase-3免疫陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)與模型組相比差異明顯；同時(shí)，小檗堿高劑量組大鼠額頂部皮質(zhì)Bci-2、Caspase-3免疫陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)與低劑量組比較差異明顯。小檗堿可通過(guò)上調(diào)皮質(zhì)Bcl-2的表達(dá)、抑制Caspase-3的表達(dá)發(fā)揮腦保護(hù)作用[22]。

2.3 皂苷類(lèi)成分的干預(yù)作用

2.3.1 黨參皂苷 黨參皂苷是從桔?？贫嗄晟荼局参稂h參Codonopsispilosula（Franch.）Nannf.的干燥根分離得到的皂苷類(lèi)物質(zhì)。通過(guò)大鼠移植腎I/R模型，觀察黨參皂苷對(duì)大鼠血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）水平和腎細(xì)胞凋亡指數(shù)（AI）的影響，同時(shí)檢測(cè)與細(xì)胞凋亡有關(guān)的基因Bcl-2和Bax mRNA在腎組織中的相對(duì)表達(dá)量。結(jié)果顯示，黨參皂苷干預(yù)組BUN和Cr值明顯下降，腎細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯下降，移植腎組織中Bcl-2 mRNA表達(dá)顯著增加，Bax mRNA表達(dá)明顯下降。提示黨參皂苷通過(guò)對(duì)Bcl-2基因表達(dá)的上調(diào)和對(duì)Bax基因表達(dá)的下調(diào)，從而抑制腎細(xì)胞的凋亡[23]。

2.3.2 酸棗仁皂苷A 酸棗仁皂苷A是由鼠李科植物酸棗Ziziphus psinosa Hu的干燥成熟種子分離得到的皂苷。文獻(xiàn)報(bào)道，在對(duì)大鼠心肌I/R研究中發(fā)現(xiàn)，模型組心肌組織病理?yè)p傷明顯，有明顯的心律失常，心肌Bcl-2表達(dá)顯著降低，Bax表達(dá)顯著升高[24]。酸棗仁皂苷A干預(yù)后，心肌組織病理改變減輕，心律失常評(píng)分顯著降低，心肌組織Bcl-2表達(dá)顯著升高，Bax表達(dá)顯著降低，與模型組比較有顯著性差異。提示酸棗仁皂苷A可通過(guò)抑制再灌注損傷后大鼠心肌組織Bcl-2降低和Bax表達(dá)的升高，對(duì)心肌I/R起到保護(hù)作用。

2.3.3 人參皂苷Rg1人參皂苷Rg1是從五加科植物人參Panax ginseng C.A.Mey.根中分離得到的四環(huán)三萜類(lèi)衍生物。大鼠腦I/R模型中，造模前給予人參皂苷Rg1，顯著減輕大鼠腦部損傷，提高神經(jīng)功能缺損評(píng)分，這與其能促進(jìn)腦組織Bcl-2表達(dá)、抑制Bax表達(dá)，提高Bcl-2/Bax比值而抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)[25]。

2.3.4 七葉皂苷鈉 七葉皂苷鈉是從七葉樹(shù)科植物天師栗Aesulus wilsoniirehd Rehd.干燥成熟果實(shí)（婆羅子）中提取的三萜皂苷鈉鹽。研究七葉皂苷鈉對(duì)大鼠腦I/R模型的保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)，經(jīng)七葉皂苷鈉干預(yù)后，大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)明顯低于模型組及生理鹽水組，且凋亡高峰時(shí)下降明顯[26]。同時(shí)，Bcl-2蛋白表達(dá)上調(diào)，Caspase-3蛋白的表達(dá)則明顯受到抑制，七葉皂苷鈉可通過(guò)上調(diào)Bcl-2表達(dá)，下調(diào)Caspase-3的表達(dá)，發(fā)揮對(duì)腦I/R的保護(hù)作用。

2.4 多酚類(lèi)成分的干預(yù)作用

2.4.1 姜黃素 姜黃素是一種從姜科姜黃屬（Curcuma longa）植物姜黃、莪術(shù)、郁金等的根莖中提取得到的酸性多酚類(lèi)物質(zhì)。有文獻(xiàn)報(bào)道，與損傷模型組比較，姜黃素治療組明顯改善大鼠神經(jīng)功能的受損程度和減少腦梗死體積。姜黃素可上調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)，下調(diào)Bax蛋白表達(dá)，增大Bcl-2/Bax比值，減少Bax同源二聚體的形成，從而降低腦I/R后神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)目[27]。

2.4.2 白藜蘆醇 白藜蘆醇是從虎杖科蓼科虎杖屬多年生草本植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.的干燥根莖和根分離得到的多酚物質(zhì)。在治療大鼠全肝I/R模型中發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能使肝組織病理?yè)p害減輕，細(xì)胞凋亡指數(shù)降低，Bcl-2蛋白表達(dá)增多，Bax及Caspase-3蛋白表達(dá)減少。提示白藜蘆醇對(duì)Bcl-2的調(diào)控是抗肝I/R的分子基礎(chǔ)[28]。通過(guò)建立心肌I/R模型，觀察白藜蘆醇對(duì)心肌的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以抑制大鼠血清中LDH的升高，提高SOD的活力，降低MDA的生成量，從而保護(hù)心肌，減輕心肌細(xì)胞損傷，這與白藜蘆醇能上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)、下調(diào)Bax蛋白表達(dá)有關(guān)[29]。

2.4.3 丹酚酸B 丹酚酸B是從唇形科植物丹參Salvi-a miltiorrhiza Bge.的根及根莖提取而得的酚酸。觀察丹酚酸B對(duì)大鼠腦I/R后腦組織Bcl-2和Bax蛋白表達(dá)的影響發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，丹酚酸B顯著增強(qiáng)I/R后Bcl-2蛋白表達(dá)，同時(shí)顯著降低Bax蛋白表達(dá)，從而起到抗腦細(xì)胞凋亡、保護(hù)腦神經(jīng)的作用[30]。

2.5 萜類(lèi)衍生物的干預(yù)作用

丹參酮ⅡA（TanshinoneⅡA）是從丹參的干燥根及根莖中提取的二萜醌類(lèi)化合物。經(jīng)丹參酮ⅡA干預(yù)的腦I/R模型大鼠，腦細(xì)胞凋亡顯著減少，腦梗死體積明顯縮小，神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分（NBS）提高，其機(jī)制為丹參酮ⅡA通過(guò)上調(diào)Bcl-2的表達(dá)、下調(diào)Bax的表達(dá)，增加谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）的活性清除氧自由基，從而抑制細(xì)胞凋亡[31]。有研究顯示，丹參酮ⅡA能上調(diào)大鼠肺細(xì)胞Bcl-2的表達(dá)和下調(diào)Caspase-3表達(dá)，抑制肺I/R后肺組織細(xì)胞的凋亡，改善肺組織濕干重比（W/D，反映肺水腫指標(biāo)）、細(xì)胞凋亡率等指標(biāo)，從而具有抗肺I/R的作用[32]。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，大量的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了中藥有效成分能夠通過(guò)調(diào)控Bcl-2基因抑制細(xì)胞凋亡，從而起到抗器官I(mǎi)/R損傷的作用。這些研究將為中藥在治療I/R疾病方面提供更為全面的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。對(duì)中藥有效成分在防治I/R疾病的結(jié)構(gòu)-效應(yīng)關(guān)系、劑量-效應(yīng)關(guān)系的研究，都將成為未來(lái)研究的重點(diǎn)和值得探討的問(wèn)題。

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