羅紅霉素與氨溴索聯(lián)合用于呼吸道感染的研究進(jìn)展

羅夢(mèng)林，顧 鵬，張恩娟（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院，重慶 400037）

羅紅霉素[1]為半合成的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物，其抗菌活性與紅霉素相似，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用較紅霉素略差，對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌的作用較紅霉素強(qiáng)，對(duì)肺炎衣原體、肺炎支原體、溶脲支原體的抗微生物作用與紅霉素相仿或略強(qiáng)[2-3]。氨溴索[4]作為黏液溶解劑，能增加呼吸道黏膜漿液腺的分泌，減少黏液腺分泌，從而降低痰液黏度，還可促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌，增加支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)，使痰液易于咳出[5]。近年來(lái)，臨床常將兩藥聯(lián)合用于呼吸道感染的治療。筆者查閱了PubMed、EMBase、Cochrane 圖書(shū)館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，就兩藥聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述[6]，以為臨床治療呼吸道感染提供參考。

1 羅紅霉素氨溴索片組方依據(jù)

羅紅霉素氨溴索片屬于復(fù)方制劑，臨床常用于治療細(xì)菌性慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管肺炎、典型性病原體肺炎及伴有痰液黏稠等。該藥品在國(guó)外上市的規(guī)格為：每片180 mg，含有羅紅霉素150 mg、鹽酸氨溴索30 mg。目前，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)與國(guó)外上市的規(guī)格相同。氨溴索具有對(duì)肺部多重保護(hù)作用的專(zhuān)屬特點(diǎn)[7-8]，羅紅霉素與氨溴索制成復(fù)方制劑，在藥理藥效上具有協(xié)同作用，氨溴索可以增加肺中藥物濃度。為了了解兩者是否存在藥動(dòng)學(xué)的相互作用，反映藥物間的相互作用（通過(guò)單用與合用比較）和藥劑學(xué)（如輔料）的影響而產(chǎn)生的相互作用（通過(guò)復(fù)方與合用的比較），筆者檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)目前尚無(wú)有關(guān)羅紅霉素與氨溴索體內(nèi)相互作用的報(bào)道，但大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)氨溴索可增加其肺中羅紅霉素的濃度[9]，在人體中是否也有此現(xiàn)象，需要進(jìn)一步試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

2 羅紅霉素聯(lián)合氨溴索在呼吸道感染性疾病中的應(yīng)用研究

2.1 羅紅霉素氨溴索片治療下呼吸道感染的臨床研究

呼吸道感染的治療原則通常為在充分排出痰液基礎(chǔ)上進(jìn)行抗感染治療，這樣抗感染治療才會(huì)更加有效。國(guó)內(nèi)一些研究也嘗試探究羅紅霉素氨溴索片兩藥聯(lián)合的復(fù)方制劑治療呼吸道感染是否在有效性及安全性上有所優(yōu)勢(shì)。某對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)使用羅紅霉素氨溴索分散片治療急性下呼吸道細(xì)菌性感染。結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)用祛痰療效的臨床控制率為82.5%，而羅紅霉素單藥使用的臨床控制率為68.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）[10]，提示兩藥聯(lián)合使用祛痰療效顯著優(yōu)于羅紅霉素單藥；咳痰相關(guān)癥狀的消失時(shí)間分別為（6±3）d以及（7±2）d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.022），提示兩藥聯(lián)合使用明顯優(yōu)于羅紅霉素單藥；兩組臨床綜合療效分別為65.8%和59.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示兩藥聯(lián)用療效與羅紅霉素單藥相當(dāng)；全部病例均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，輕度的不良反應(yīng)考慮來(lái)自于羅紅霉素，表現(xiàn)為惡心、納差。兩藥聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%，而羅紅霉素單藥組為8.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明兩藥聯(lián)合使用安全性與羅紅霉素單藥相當(dāng)。

2.2 羅紅霉素聯(lián)合氨溴索用于慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）急性加重期的治療

COPD是一種具有氣流受限特征的疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展。其加重期的治療方案多采用機(jī)械通氣，但有部分患者仍得不到緩解。COPD 急性加重期病因多種多樣，包括炎癥反應(yīng)、抗蛋白酶失衡、氧化/抗氧化失衡等。其中，致病菌引起的急性炎癥反應(yīng)占據(jù)重要環(huán)節(jié)[11]。羅紅霉素是第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物，在紅霉素的基礎(chǔ)上增強(qiáng)了抗菌活性，減小了毒副作用；同時(shí)，它還具有除抗菌活性以外的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[12]。氨溴索為溴己新在人體的代謝產(chǎn)物，能促進(jìn)呼吸道黏膜漿液腺的分泌，斷裂痰中黏多糖纖維，使痰液稀薄易于咳出；此外，還可以增加纖毛擺動(dòng)，改善纖毛與無(wú)纖毛區(qū)的黏液在呼吸道中的運(yùn)輸；激活Ⅱ型細(xì)胞合成表面活性物；與抗菌藥物合用時(shí)可以提高抗菌藥物在肺組織的濃度。有研究以羅紅霉素聯(lián)合氨溴索治療COPD加重期患者，結(jié)果臨床有效率：治療組（90.8%）vs 對(duì)照組（77.3%，P＜0.01）；細(xì)菌清除率：治療組（93.9%）vs 對(duì)照組（57.5%，P＜0.01），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明羅紅霉素聯(lián)合氨溴索治療COPD加重期患者在臨床有效率、病原菌清除率等方面療效顯著。此外，兩藥價(jià)格均較低廉，不會(huì)給患者帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，成本-效果比也較好[13]。

2.3 羅紅霉素聯(lián)合氨溴索用于COPD穩(wěn)定期的治療

COPD 是一種常見(jiàn)的、難以治療的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病率逐年上升。目前，很多醫(yī)師較重視其急性期治療卻忽略了穩(wěn)定期治療，探討一種切實(shí)可行的治療方法已成為該病穩(wěn)定期治療的迫切需要。有臨床研究使用羅紅霉素聯(lián)合氨溴索口服液治療COPD 穩(wěn)定期患者，取得了較好的療效。試驗(yàn)證實(shí)，羅紅霉素聯(lián)合氨溴索口服液治療COPD穩(wěn)定期，兩組患者的肺功能、痰涂片、6 min 步行試驗(yàn)結(jié)果顯著優(yōu)于治療前，且聯(lián)用組療效顯著優(yōu)于單用組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明羅紅霉素聯(lián)合氨溴索口服液治療COPD穩(wěn)定期患者，可以改善患者病情，有較好療效[14]。兩藥聯(lián)合不僅可以減少炎性反應(yīng)，還能祛痰、平喘、鎮(zhèn)咳，減少有害刺激物的產(chǎn)生，明顯的改善肺功能[15]。

3 羅紅霉素聯(lián)合氨溴索的藥動(dòng)學(xué)相關(guān)研究

由于羅紅霉素為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物，為較典型時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，給藥次數(shù)與氨溴索藥動(dòng)學(xué)應(yīng)相似，以使兩藥聯(lián)用達(dá)到更好療效。羅紅霉素/鹽酸氨溴索在處方、工藝、穩(wěn)定性方面各不相同，將兩單藥組成復(fù)方后，由于采用了相同的處方與工藝，與兩單藥相比，該復(fù)方中兩主藥的溶出度、體內(nèi)吸收程度、吸收速度等都有可能不同。因此，有必要進(jìn)行本復(fù)方與同時(shí)服用兩單藥的藥動(dòng)學(xué)比較研究，以證實(shí)組方后主要的吸收程度與速度不劣于兩單藥；同時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行與僅服用一種單藥的藥動(dòng)學(xué)的比較研究，以提供兩主藥在體內(nèi)相互影響與否的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。Hang TJ[16]等于2007年發(fā)表在《Clinica Chimica Acta》上的一篇文章報(bào)道了使用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）快速測(cè)定羅紅霉素/鹽酸氨溴索復(fù)方制劑在12位健康的成年男性的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，對(duì)兩種藥物的峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（tmax）、半衰期（t1/2）、時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）等數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析。結(jié)果，上述各指均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），說(shuō)明兩藥聯(lián)合制劑不會(huì)影響口服吸收和生物等效性，兩種藥物在藥動(dòng)學(xué)上無(wú)明顯的相互作用。由于該研究報(bào)道兩藥復(fù)合制劑的人體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)全來(lái)自男性，并無(wú)女性相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，且僅能從說(shuō)明書(shū)上發(fā)現(xiàn)兩藥給藥次數(shù)相似，因此復(fù)合制劑藥動(dòng)學(xué)是否優(yōu)于兩藥單方制劑還值得進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語(yǔ)

本文綜述了羅紅霉素聯(lián)合氨溴索在呼吸道感染以及COPD穩(wěn)定期和急性加重期的治療進(jìn)展，結(jié)果國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，特別是對(duì)于需要口服多種藥物治療的患者，復(fù)方制劑能明顯的降低服藥的數(shù)量，提高患者用藥依從性。除外呼吸道感染和COPD外，也有文獻(xiàn)報(bào)道了兩藥聯(lián)合用于支氣管擴(kuò)張穩(wěn)定期的治療[17]，發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)合使用能有效改善患者生活質(zhì)量評(píng)分、呼吸困難評(píng)分及胸部CT影像學(xué)相關(guān)評(píng)分。同時(shí)，本文也回顧了復(fù)方制劑中兩藥的藥效及藥動(dòng)學(xué)的相互作用，特別是對(duì)呼吸道感染合并痰多的患者，在藥效學(xué)上兩藥不僅能充分的發(fā)揮自身的藥理學(xué)作用，而且能從多種機(jī)制相互作用，提高抗菌藥物的肺組織濃度，從而達(dá)到增加療效的目的；在藥動(dòng)學(xué)上，目前人體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)仍然較局限，但僅有的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，兩藥藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)一致性很強(qiáng)，藥動(dòng)學(xué)上無(wú)明顯的相互作用[18-20]。

現(xiàn)有針對(duì)羅紅霉素與氨溴索聯(lián)合應(yīng)用的研究還存在一些不足[21]，如各研究納入患者數(shù)還較少，缺乏大樣本、多中心研究，且各種研究設(shè)計(jì)存在著很多方法學(xué)上的缺陷。另外，研究所選對(duì)照組往往采用的是羅紅霉素分散片，由于國(guó)內(nèi)生產(chǎn)該藥的廠(chǎng)商較多，產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，因此臨床有效性橫向?qū)Ρ热狈y(tǒng)一性。

對(duì)于未來(lái)兩藥復(fù)方或聯(lián)合用藥臨床研究的期望首先應(yīng)該有統(tǒng)一的藥劑學(xué)的設(shè)計(jì)，規(guī)范復(fù)合制劑的劑型；其次，應(yīng)該規(guī)范研究設(shè)計(jì)，最好做到多中心、隨機(jī)、盲法至少為雙盲的嚴(yán)格的臨床研究，以提高臨床研究可信度；此外，最好做到大樣本數(shù)據(jù)分析，以便達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異和提高結(jié)果信服力。

[1]Laurence L，Keith L，Donald K，et al.藥理學(xué)和治療學(xué)手冊(cè)[M].北京：科學(xué)出版社，2009：748-752.

[2]Markham A，F(xiàn)aulds D.Roxithromycin：An update of its antimicrobial activity，pharmacokinetic properties and therapeutic use[J].Drugs，1994，48（2）：297.

[3]Young RA，Gonzalez JP，Sorkin EM.Roxithromycin：A review of its antibacterial activity，pharmacokinetic properties and clinical efficacy[J].Drugs，1989，37（1）：8.

[4]朱依淳，殷明，鄒莉波，等.藥理學(xué)[M].7 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：305-306.

[5]董亮，肖偉，薛玉文，等.注射用氨溴索黏痰溶解與祛痰的療效和安全性[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2005，25（8）：637.

[6]劉江華，孫田江，陸宏國(guó)，等.一種呼吸道感染咳嗽的復(fù)方制劑[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7（31）：11.

[7]邢志嵩.鹽酸氨溴索治療急性肺損傷的臨床觀(guān)察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2013，34（8）：115.

[8]張潔旻，張緯建.鹽酸氨溴索防治早期放射性肺損傷的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（19）：1.

[9]Wang P，Qi M，Jin XJ.Determination of roxithromycin in rat lungtissue by liquid chromatography-mass spectrometry[J].Pharm Biomed Anal，2005，39（3/4）：618.

[10]修清玉，方正，唐昊，等.羅紅霉素氨溴索分散片治療急性下呼吸道細(xì)菌性感染的療效與安全性[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2010，12（29）：885.

[11]段爭(zhēng)，劉樹(shù)卿，馬俊義，等.肺炎衣原體感染慢性阻塞性肺疾病[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)：呼吸系統(tǒng)分冊(cè)，2001，21（4）：181.

[12]沈慧，沈策.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物對(duì)免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)：呼吸系統(tǒng)分冊(cè)，2005，25（11）：818.

[13]楊荊玉，胡章良.羅紅霉素聯(lián)合氨溴索治療慢性阻塞性肺病急性加重期120例療效觀(guān)察[J].長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，5（1）：8.

[14]孫明明，楊建新.羅紅霉素聯(lián)合氨溴索口服液治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期80 例[J].中國(guó)藥業(yè)，2011，20（5）：76.

[15]徐紅容，汪紅，陳偉力，等.氨溴索分散片在健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2006，8（22）：180.

[16]Hang TJ，Zhang M，Song M，et al.Simultaneous determination and pharmacokinetic study of roxithromycin and ambroxol hydrochloride in human plasma by LC-MS/MS[J].Clin Chim Acta，2007，382（1/2）：20.

[17]顏素華，彭文興.羅紅霉素與氨溴索藥動(dòng)學(xué)相互作用研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2009，44（22）：1 727.

[18]任秀華，申玲玲.復(fù)方羅紅霉素片在健康志愿者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2011，46（7）：537.

[19]鐘小斌，黎淵弘.氨溴索對(duì)羅紅霉素血藥濃度及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響[J].中國(guó)藥房，2010，21（26）：2 448.

[20]單愛(ài)蓮，權(quán)菊香.羅紅霉素/鹽酸氨溴索復(fù)方片劑的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和4 種Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案的比較[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2007，5（23）：380.

[21]胡國(guó)榮.長(zhǎng)期小劑量服用羅紅霉素對(duì)支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者胸部CT 影像學(xué)及臨床癥狀改變的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（1）：124.