去氧孕烯炔雌醇在婦科的臨床應(yīng)用進(jìn)展

周宜潔，王佳（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶401331）

去氧孕烯炔雌醇（商品名：媽富隆，Marvelon）為復(fù)方制劑，每片含去氧孕烯0.15mg和炔雌醇30μg。去氧孕烯是一種結(jié)構(gòu)與左炔諾孕酮類似的孕激素，炔雌醇是一種合成的雌激素。兩種激素聯(lián)用可通過下丘腦負(fù)反饋機(jī)制改變垂體前葉正常的卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）的周期分泌模式，抑制排卵；能抑制卵泡期FSH和月經(jīng)中期促性腺激素的分泌高峰；還能引起子宮頸黏液改變，使之不適合精子穿透，并能影響卵子在輸卵管內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。該藥自20世紀(jì)80年代問世以來，隨著人們對其作用機(jī)制及生物學(xué)效應(yīng)的深入研究及在臨床的不斷探索，已廣泛應(yīng)用于多種婦科疾病的治療。本文中，筆者就去氧孕烯炔雌醇在婦科的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

1 臨床應(yīng)用進(jìn)展

1.1 用于治療功能失調(diào)性子宮出血

1.1.1 治療青春期功能失調(diào)性子宮出血 青春期下丘腦-垂體-卵巢軸激素間的反饋調(diào)節(jié)尚未成熟，F(xiàn)SH呈持續(xù)性低水平，缺乏LH高峰形成而不能排卵，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜受單一雌激素刺激而無孕酮對抗，從而引起雌激素突破性出血[1]。青春期功能失調(diào)性子宮出血主要治療原則是止血、調(diào)整月經(jīng)周期以及促排卵。去氧孕烯炔雌醇應(yīng)用后先抑制垂體分泌的性腺激素，進(jìn)而抑制卵巢分泌雌激素，雌激素降低使子宮內(nèi)膜萎縮而減少出血量；隨著去氧孕烯炔雌醇用量的增加，垂體分泌的性腺激素功能明顯受到抑制，內(nèi)源性雌激素水平降低，外源性孕激素水平增高，子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)為蛻膜樣，使得出血迅速停止[2]?？诜パ踉邢┤泊拼?～2片/次，每8～12h 1次，血止3日后逐漸減量至每日1片，維持至21d周期結(jié)束。止血后根據(jù)個體情況，可連續(xù)服藥3～6個療程，以建立正常月經(jīng)周期。

1.1.2 治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血 圍絕經(jīng)期婦女體內(nèi)雌二醇（Estradiol，E2）水平降低后FSH上升，而LH無明顯變化，缺乏正反饋誘發(fā)LH釋放，子宮內(nèi)膜因缺乏孕激素作用且長期受到E2刺激而呈增生期變化，此時卵巢對促性腺激素的作用反應(yīng)欠佳而無排卵，會出現(xiàn)不規(guī)則子宮出血[3]。去氧孕烯炔雌醇所含去氧孕烯可對抗體內(nèi)過量E2，使過度增殖的子宮內(nèi)膜變薄并轉(zhuǎn)化為分泌期，可以預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，而且其所含炔雌醇能夠修復(fù)不完全脫落的子宮內(nèi)膜[4]。此外，去氧孕烯炔雌醇可作用于下丘腦-垂體-卵巢軸，有效降低FSH水平，以消除高水平FSH對卵泡無排卵消耗過程的促進(jìn)作用；同時可調(diào)節(jié)卵泡FSH自身受體，改變卵巢對FSH的反應(yīng)，以達(dá)到保護(hù)卵巢功能的目的[5]。梁棟等[6]報(bào)道，圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血患者采用去氧孕烯炔雌醇2片/d，早晚飯前口服，待出血停止后每3d減量1次，每次減量1/2片，至1片/d劑量，連服21d為一療程；撤退性出血第5天開始治療，1片/d，連服21d停藥。隨訪6個月評價臨床療效。結(jié)果，此方案安全、可靠，能顯著改善圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血患者的血清FSH、LH、E2水平。但應(yīng)注意的是，患有血栓性疾病和存在心血管高危因素的女性不宜應(yīng)用該藥[7]。

1.2 用于治療多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌疾病，以無排卵、高胰島素血癥、高雄激素、肥胖為特征，常伴隨不同程度的胰島素抵抗[8]。目前治療該病臨床常服用避孕藥、糖皮質(zhì)激素等降低高雄激素血癥的藥物，以及改善胰島素抵抗、促排卵藥物[9]。去氧孕烯炔雌醇是臨床常用的口服避孕藥，它能夠有效抑制垂體LH的合成和分泌，減少雄激素的產(chǎn)生；還可以直接作用于子宮內(nèi)膜，調(diào)整患者月經(jīng)周期，使無排卵的子宮內(nèi)膜規(guī)律性脫落，誘發(fā)排卵，并且為妊娠做好準(zhǔn)備；此外，其所含炔雌醇還可促使肝組織產(chǎn)生性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），減少循環(huán)中游離雄激素。但是，由于去氧孕烯炔雌醇不能改善甚至還會削弱胰島素的敏感性，故有研究將去氧孕烯炔雌醇聯(lián)合二甲雙胍應(yīng)用于存在胰島素抵抗的PCOS患者，于月經(jīng)結(jié)束或撤退性出血第5天開始口服去氧孕烯炔雌醇，每日1片，連服21d后停藥，待月經(jīng)來潮后第5天開始下一周期，共3個療程；同時，口服二甲雙胍250mg/次，每日3次，連用12周。結(jié)果取得了較好的療效，患者治療后LH、LH/FSH及空腹胰島素水平顯著降低[10]。研究表明，二甲雙胍可通過降低胰島素水平而減輕胰島素對LH的刺激作用，降低循環(huán)中LH水平，降低LH/FSH比值，從而達(dá)到促進(jìn)卵泡發(fā)育和促進(jìn)排卵的治療目的[11]。因此，去氧孕烯炔雌醇與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，不僅能協(xié)同降低雄激素水平，還能彌補(bǔ)去氧孕烯炔雌醇的不足，實(shí)現(xiàn)有效治療PCOS。

1.3 用于避孕

去氧孕烯炔雌醇作為第三代復(fù)方口服避孕藥，具有避孕效果好、副作用少等特點(diǎn)，停藥后即可妊娠，不增加胎兒畸形的發(fā)生率，不影響子代的生長發(fā)育。其含有的孕激素成分對子宮內(nèi)膜有保護(hù)作用，可降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，長期服用亦可降低卵巢癌的發(fā)病率。Zhao J等[12]調(diào)查指出，服用第三代復(fù)方口服避孕藥的女性生活質(zhì)量（包括生活狀態(tài)、情緒、身體健康等方面）有了較大的提高。相比孕激素制劑（如醋酸甲羥孕酮注射液等）引起的育齡期婦女骨密度降低，長期口服去氧孕烯炔雌醇對骨密度無明顯影響[13]。值得注意的是，對于妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病患者，口服避孕藥可作為首選避孕方法，可避免混淆子宮出血的原因。月經(jīng)周期第1天口服去氧孕烯炔雌醇1片/d，連續(xù)口服21d停藥，下次月經(jīng)來潮第1天開始下一療程。

1.4 用于治療子宮內(nèi)膜異位癥

口服避孕藥是最早應(yīng)用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的激素藥物，長期使用口服避孕藥可通過降低垂體促性腺激素水平，直接作用于子宮內(nèi)膜和異位內(nèi)膜，使內(nèi)膜萎縮，緩解痛經(jīng)及盆腔痛，減少經(jīng)量，從而降低子宮內(nèi)膜異位癥的復(fù)發(fā)率[14-15]。臨床對于輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者常使用去氧孕烯炔雌醇1片/d，連用6～9個月。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫是子宮內(nèi)膜異位癥常見的類型，非根治性手術(shù)術(shù)后1年復(fù)發(fā)率可達(dá)5%～20%，5年復(fù)發(fā)率可達(dá)40%[16]，米非司酮近年來用作其術(shù)后抗復(fù)發(fā)輔助治療藥物報(bào)道較多。長期應(yīng)用米非司酮有可能導(dǎo)致在位內(nèi)膜無對抗的雌激素效應(yīng)，有引起在位內(nèi)膜增生乃至內(nèi)膜癌變的可能，而即使短期使用對子宮內(nèi)膜的影響仍不可忽視。有研究指出，去氧孕烯炔雌醇用于子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后抗復(fù)發(fā)輔助治療的效果與米非司酮相似，且相對于米非司酮安全性更好而無明顯副作用[17]。因此，對于有避孕要求的子宮內(nèi)膜異位癥患者，手術(shù)后可長期服用預(yù)防復(fù)發(fā)。

1.5 用于治療子宮腺肌病

子宮腺肌病藥物治療的主要目的在于緩解痛經(jīng)和盆腔疼痛癥狀，減少月經(jīng)紊亂，提高患者生活質(zhì)量。臨床研究顯示，口服去氧孕烯炔雌醇（1片/d，連服21d為一療程）可有效控制月經(jīng)周期、減輕痛經(jīng)以及預(yù)防子宮腺肌病。對于年輕、未生育的輕度子宮腺肌病患者可單獨(dú)使用去氧孕烯炔雌醇治療；對于重度子宮腺肌病患者，可在異位病灶減滅術(shù)后應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動藥或孕激素聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇治療[18]。

1.6 用于人工流產(chǎn)術(shù)后

調(diào)查顯示，人工流產(chǎn)術(shù)后有近一半的患者在月經(jīng)恢復(fù)前即有性生活，并且其中半數(shù)以上未采取避孕措施，導(dǎo)致重復(fù)流產(chǎn)。因此，此時采取安全、有效的避孕措施尤為重要，但人工流產(chǎn)術(shù)后即時放置宮內(nèi)節(jié)育器仍有一定限制，而口服去氧孕烯炔雌醇（1片/d，連服21d為一療程）成為較好的選擇[19]。正確運(yùn)用口服避孕藥，避孕效果可達(dá)98%[20]。人工流產(chǎn)術(shù)時宮腔操作破壞了生理防御機(jī)制，易伴發(fā)上行感染，增加盆腔炎性疾病發(fā)生的風(fēng)險。術(shù)后即服用去氧孕烯炔雌醇，不僅能夠起到避孕作用，其所含雌激素還可促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長和修復(fù)，縮短子宮出血時間，修復(fù)好的內(nèi)膜不易受致病菌攻擊；同時，其中所含孕激素可減少宮頸黏液量，增加黏液稠度，形成黏液栓，防止細(xì)菌上行感染，從而降低人工流產(chǎn)術(shù)后盆腔炎癥風(fēng)險，防止宮腔積血、粘連以及由于宮腔粘連所造成的經(jīng)量減少、閉經(jīng)[21]。

1.7 用于治療原發(fā)性痛經(jīng)

原發(fā)性痛經(jīng)是指生殖器官無器質(zhì)性病變的痛經(jīng)，至少發(fā)生于50%的育齡期婦女中，主要與月經(jīng)時子宮內(nèi)膜前列腺素含量增高有關(guān)[22]。關(guān)于原發(fā)性痛經(jīng)的治療研究較多，但臨床報(bào)道仍以非甾體類抗炎藥治療為主，這類藥對痛經(jīng)的治療有一定效果，但多數(shù)只是對癥治療，常出現(xiàn)耐藥性，且伴有一定的不良反應(yīng)。去氧孕烯炔雌醇可通過抑制排卵，減少月經(jīng)血中前列腺素含量而緩解疼痛，對原發(fā)性痛經(jīng)療效明顯，可考慮在臨床治療痛經(jīng)上推廣使用。近年來，有去氧孕烯炔雌醇聯(lián)合維生素B6治療原發(fā)性痛經(jīng)的報(bào)道[23]，在口服去氧孕烯炔雌醇（1片/d，連服21d為一療程）同時服用維生素B6，可減少停藥后痛經(jīng)癥狀的復(fù)發(fā)，值得臨床上進(jìn)一步研究。

2 結(jié)語

綜上所述，去氧孕烯炔雌醇作為第三代復(fù)方口服避孕藥，已廣泛用于婦科疾病臨床治療中。文獻(xiàn)[1，5]指出，復(fù)方口服避孕藥與動、靜脈血栓形成及腫瘤（乳腺腫瘤、肝臟良性腫瘤等）發(fā)生有關(guān)，故臨床上用藥需嚴(yán)格掌握指征，根據(jù)個體情況調(diào)整所需劑量。長期應(yīng)用去氧孕烯炔雌醇，患者需定期體檢，同時檢查肝、腎功能及血脂水平，以預(yù)防代謝性疾病和降低血栓形成風(fēng)險。相信隨著對去氧孕烯炔雌醇臨床研究的不斷深入，其在婦科疾病的預(yù)防及治療方面將得到更廣泛的應(yīng)用。

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