臨床藥師對1例淋巴瘤患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

賈毅敏，張 援（重慶市腫瘤研究所，重慶 400030）

淋巴母細(xì)胞淋巴瘤是一種高度惡性淋巴瘤，好發(fā)于兒童和青少年，惡性程度高，進(jìn)展快，易于侵犯骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，死亡率高，治療方式常采用類似治療急性淋巴細(xì)胞白血病的強(qiáng)烈全身化療方案[1-3]。由于兒童的器官功能發(fā)育未完全，與成人相比，更易在強(qiáng)烈化療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此，在對腫瘤患兒的治療過程中，協(xié)助醫(yī)師做好治療方案的選擇，盡量降低化療藥物的毒性反應(yīng)，提高兒童的用藥順應(yīng)性，是腫瘤?？婆R床藥師的一項(xiàng)重要任務(wù)?，F(xiàn)就臨床藥師參與的1例淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)報(bào)道如下。

1 病例資料

患兒，男性，10歲，因雙頸部、雙腋窩及雙腹股溝多處腫塊，同時(shí)伴發(fā)熱，于2012年7月27日入院。經(jīng)左頸及左腹股溝淋巴結(jié)活檢提示T細(xì)胞性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，腦脊液未見癌細(xì)胞。診斷明確后于7月29日行鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤10mg，并行VDP方案[第1、8天，長春新堿（VCR）1mg；第1、2天，柔紅霉素（DNR）20mg；第1～14天，潑尼松（Pred）40mg]全身化療?；?個(gè)療程后淺表淋巴結(jié)無明顯縮小，換為CHOPE方案[第1天，環(huán)磷酰胺（CTX）0.6g；第1天，VCR 1mg；第1天，米托蒽醌（MITX）6mg；第1～7天，Pred 40mg；第2～5天，依托泊苷（VP-16）0.06g]分別于8月12日及9月2日化療2個(gè)療程后，腫大淋巴結(jié)有明顯縮小。9月23日第3次CHOPE方案化療結(jié)束后不久，患兒訴鼻阻，鼻咽纖維鏡示鼻咽頂部隆起，育新生物，活檢示符合T細(xì)胞性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤。10月14日第4次化療結(jié)束后1周，患兒頸部淋巴結(jié)腫大再次入院。

體格檢查：體溫36.8Ⅻ，脈搏100次/min，呼吸20次/min，血壓 102/61mm Hg（1mm Hg＝133.322Pa）。精神、食欲一般，大小便正常，夜間睡眠可，體質(zhì)量無明顯下降。雙頸、雙腋窩及雙腹股溝淋巴結(jié)可捫及腫大，質(zhì)中，最大2.0cm×2.0cm左右，固定，無壓痛，左頸部可見一陳舊手術(shù)瘢痕。經(jīng)彩超檢查示患兒頦下、雙頜下、雙頸、雙鎖骨上、雙頸外側(cè)、雙腋窩、雙腹股溝多枚淋巴結(jié)腫大，雙頸最大有1.8cm×2.0cm。血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）3.5×109L－1，鉀離子（K）3.37mmol/L，β2微球蛋白（β2-MG）2.29mol/L。心電圖示心動(dòng)過速達(dá)103次/min。骨髓穿刺檢查示腫瘤并未侵犯骨髓。

入院診斷為：左頸、左腹股溝、鼻咽T細(xì)胞性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤ⅫB期IPI中低危。

2 治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患兒在完成相關(guān)檢查后，于2012年11月4日開始行改良的BFM-90方案化療。11月4日開始每日口服潑尼松60 mg，第28天后減量。第8、15、22、29天使用長春新堿1mg和表柔比星30mg化療。第12天使用左旋門冬酰胺酶10000U化療，每3天用藥1次，直至第33天。治療期間給予保護(hù)心肌、止吐、增強(qiáng)免疫力、抑酸、保護(hù)胃黏膜等對癥治療?；純涸诘?次給予左旋門冬酰胺酶后，發(fā)生結(jié)膜出血不良反應(yīng)而暫?；?，并給予輸血處理，后凝血功能逐漸好轉(zhuǎn)。

2.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：化療方案的制訂

該患兒為T細(xì)胞性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，該型淋巴瘤與急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是一種疾病的兩種階段。T細(xì)胞性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤由于尚未侵犯骨髓，其惡性程度稍弱于ALL，目前臨床上采取高強(qiáng)度化療或異體干細(xì)胞移植的治療手段。Sweetenham JW[4]采用單純的CHOP或CHOP類或不含中樞預(yù)防的誘導(dǎo)方案，其完全緩解（CR）率為50%～70%，但只有20%～50%的患者可長期生存。目前，國外對兒童青少年淋巴母細(xì)胞淋巴瘤療效最好的是德國的BFM-90方案，其6年無事件生存率達(dá)90%[1]。BFM-90此方案包括誘導(dǎo)緩解、鞏固治療、中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防、再誘導(dǎo)緩解和維持治療等各階段，每個(gè)階段含2～5種化療藥物。國內(nèi)中山大學(xué)腫瘤防治中心根據(jù)我國兒童青少年淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者的特征，采用改良的BFM-90方案治療，治療有效率和患者生存率都有很大提高[5]。與醫(yī)師討論后，最終確定采用改良的BFM-90方案。

患兒入院心電池門控（靜息）顯像提示：左室射血分?jǐn)?shù)為48%，低于首次入院檢測值，病程記錄患兒經(jīng)過1個(gè)療程VDP方案和4個(gè)療程CHOPE方案化療，前期的化療方案中米托蒽醌的累計(jì)劑量為30mg。米托蒽醌屬于蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，該類藥物慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累計(jì)劑量呈正相關(guān)[6-7]。因此，臨床藥師分析認(rèn)為蒽環(huán)類藥物的心臟毒性導(dǎo)致了患兒左心室射血分?jǐn)?shù)降低。2011版中國專家共識認(rèn)為，米托蒽醌最大累計(jì)劑量為160mg/m2[用過阿霉素（ADM）等藥物為＜120mg/m2][8]。有多項(xiàng)研究證實(shí)蒽環(huán)類藥物對心臟的器質(zhì)性損害從第1次應(yīng)用時(shí)就有可能出現(xiàn)[9]，呈進(jìn)行性加重，且不可逆[10]。因此，若繼續(xù)對患兒大劑量使用阿霉素類藥物，可能會(huì)加重心臟損傷。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，右丙亞胺是唯一可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的藥物[11]。因此，臨床藥師建議在使用阿霉素類藥物前使用心肌保護(hù)藥右丙亞胺。醫(yī)師采納臨床藥師的意見。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)監(jiān)測

BFM-90化療方案盡管經(jīng)過改良，但化療強(qiáng)度仍較大，尤其是需較長時(shí)間大劑量服用糖皮質(zhì)激素，極易影響兒童生長發(fā)育和器官功能。因此在本例患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)中需注意化療藥物潑尼松的不良反應(yīng)監(jiān)測。該患兒在口服潑尼松（60mg、qd）5d后，表現(xiàn)出精神不振、反酸、食欲下降、上腹部疼痛。臨床藥師分析認(rèn)為，患兒連續(xù)多日大劑量服用潑尼松，糖皮質(zhì)激素增加胃酸分泌，可能誘發(fā)消化性潰瘍。與醫(yī)師溝通后，對癥給予質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑40mg、qd抑制胃酸分泌；給予鋁鎂加混懸液，中和胃酸，抵御消化酶的侵蝕，減少胃黏膜損傷。經(jīng)治療后患兒上腹痛癥狀緩解。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)3：左旋門冬酰胺酶的不良反應(yīng)監(jiān)測

由于左旋門冬酰胺酶不是我院常規(guī)使用的化療藥物，醫(yī)師填寫申請表臨時(shí)購入，并要求臨床藥師對該藥臨床使用相關(guān)注意事項(xiàng)提供幫助。臨床藥師在查閱相關(guān)資料后，提出以下建議：（1）左旋門冬酰胺酶是一種大分子蛋白類制劑，易發(fā)生過敏反應(yīng)，發(fā)生率為20%～30%[12]。用藥前需進(jìn)行皮試，同時(shí)向護(hù)士強(qiáng)調(diào)該藥的高過敏反應(yīng)發(fā)生率，提前做好發(fā)生過敏反應(yīng)的搶救準(zhǔn)備工作。（2）左旋門冬酰胺酶的藥理作用機(jī)制是通過水解血清中門冬酰胺，從而消耗腫瘤細(xì)胞所需要的氨基酸，抑制蛋白質(zhì)的合成，可造成白蛋白、纖維蛋白原減少及與肝臟功能相關(guān)的凝血因子降低等肝臟毒性反應(yīng)[12-13]。因此在化療期間應(yīng)每日嚴(yán)密觀察患兒的體征有無出血癥狀，并建議化療期間進(jìn)行肝功能、凝血功能等各項(xiàng)指標(biāo)檢查，以防出現(xiàn)嚴(yán)重凝血紊亂造成生命危險(xiǎn)。

在第5次靜脈輸注左旋門冬酰胺酶10000U后，患兒出現(xiàn)右眼結(jié)膜少量出血的癥狀。經(jīng)檢測，患兒凝血酶原時(shí)間（PT）為 14s（正常值為9～14s）；凝血酶時(shí)間（TT）23s（正常值為14～21s）；活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）46s（正常值為20～40s）；纖維蛋白原（FIB）1.1g/L（正常值為2～4g/L）。其中TT、APTT均高于正常高限值，F(xiàn)IB低于正常低限值。白蛋白值為28.90g/L，低于正常低限值。以上數(shù)據(jù)提示患兒的凝血功能出現(xiàn)異常，臨床藥師與醫(yī)師溝通后，建議暫停左旋門冬酰胺酶化療，并輸入新鮮冷凍血漿治療。由于該藥半衰期為1～2d，其對蛋白質(zhì)的合成的影響是可逆的[14]。經(jīng)停藥和輸血處理1周，患兒各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)逐步恢復(fù)至正常值。

2.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)4：止吐藥物的合理使用

為預(yù)防惡心嘔吐等消化道反應(yīng)，患兒在第1次輸注左旋門冬酰胺酶前30min靜脈推注格拉司瓊3mg。患兒訴頭痛難忍，臨床藥師分析推斷是高選擇性5-HT3受體拮抗藥的藥物副作用。5-HT3受體拮抗藥通過拮抗中樞化學(xué)感受區(qū)及外周迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體，抑制化療過程中的消化道反應(yīng)。但該類藥物主要的不良反應(yīng)有頭痛、眩暈、便秘等。由于格拉司瓊注射液說明書未對兒童用藥作相關(guān)說明，劑量很難把握，考慮到患兒使用的左旋門冬酰胺酶、潑尼松并不是高致吐性化療藥物，臨床藥師建議換用作用強(qiáng)度較弱、半衰期短的昂丹司瓊，并采用兒童推薦劑量0.1mg/kg（體質(zhì)量低于40kg），于化療前靜脈滴注預(yù)防惡心嘔吐并降低藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。醫(yī)師采納了臨床藥師的建議，換用昂丹司瓊后患兒頭痛癥狀顯著減輕。

2.5 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)5：對患兒及家長的用藥教育

為了盡量減少BFM-90方案中大劑量糖皮質(zhì)激素對患兒身體的影響，臨床藥師特別交待家長應(yīng)早晨空腹給患兒服用潑尼松片。由于糖皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，每日上午8～10點(diǎn)為分泌高峰，隨后逐漸下降，午夜12點(diǎn)為分泌低谷[15]。根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)，要求患兒在每日上午8～10時(shí)的分泌高峰時(shí)用藥，減少對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的反饋抑制，從而避免腎上腺皮質(zhì)功能的下降，降低對患兒生長發(fā)育的影響。其次，在患兒的飲食中多補(bǔ)充含鈣高的食物，如牛奶、雞蛋、豆制品等，必要時(shí)可小劑量服用鈣片，盡量降低因腎上腺皮質(zhì)功能受影響引起的患兒鈣質(zhì)攝入不足。

3 討論

臨床藥師對腫瘤兒童患者實(shí)施用藥監(jiān)護(hù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，由于改良的BFM-90方案聯(lián)用化療藥物較多、化療強(qiáng)度大，而兒童組織器官還未成熟，尤其與藥物代謝和排泄功能密切相關(guān)的臟器（如肝、腎）發(fā)育不健全，部分在成人體內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率較低的藥物，在兒童身上發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和強(qiáng)度可能會(huì)顯著增加。因此，腫瘤?？婆R床藥師在參與腫瘤兒童患者臨床用藥的過程中，應(yīng)重點(diǎn)結(jié)合兒童患者特殊的病理生理特點(diǎn)和用藥史，從化療方案的制訂到化療中不良反應(yīng)的處理，全過程給予有針對性的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。此外，由于兒童用藥依從性較差，在治療過程中臨床藥師應(yīng)特別注意對兒童進(jìn)行心理疏導(dǎo)，使其積極、樂觀地配合化療；并加強(qiáng)對家長的用藥教育，以確保兒童腫瘤患者能順利完成藥物治療。

從本例中還可看出由于兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)相對成人的敏感性高，血腦屏障的通透性好，因此患兒使用止吐藥物格拉司瓊后出現(xiàn)顯著的頭暈、頭痛癥狀。該藥的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是血漿清除半衰期（t1/2）為3.1～5.9h，與5-HT3受體親和力指數(shù)（pKi）為8.91。而同屬5-HT3拮抗藥類的帕洛諾司瓊t1/2約40h，pKi為10.5；為托烷司瓊t1/2為7.3～30.3h，pKi為8.81；昂丹司瓊t1/2約為3h，pKi為8.39[16]。從以上數(shù)據(jù)比較得出，昂丹司瓊半衰期最短，與5-HT3受體親和力最弱，對預(yù)防延遲性嘔吐作用較弱，但同時(shí)對因拮抗中樞化學(xué)感受區(qū)的5-HT3受體而產(chǎn)生的頭痛、眩暈等不良反應(yīng)較輕且易緩解。因此，臨床藥師結(jié)合腫瘤兒童患者的生理特征和藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，通過分析不同的5-HT3受體拮抗藥與體內(nèi)受體的親和力指數(shù)及人體內(nèi)半衰期特點(diǎn)，協(xié)助臨床醫(yī)師選擇應(yīng)用更有效、更安全的止吐藥物，做到合理用藥。

此外，本例患兒在使用左旋門冬酰胺酶后出現(xiàn)眼結(jié)膜出血癥狀，當(dāng)時(shí)并未引起醫(yī)師足夠重視。但臨床藥師分析認(rèn)為，左旋門冬酰胺酶可抑制總蛋白質(zhì)合成，而與肝臟合成功能相關(guān)的蛋白合成也相應(yīng)降低。而與凝血功能相關(guān)的蛋白中，除了Ⅻ和Ⅻ凝血因子外，其余的凝血因子均由肝臟合成[17]，從而推斷患兒癥狀很可能是左旋門冬酰胺酶引起的凝血功能障礙所致。對于腫瘤兒童患者，出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)的可能性更大。因此臨床藥師應(yīng)該關(guān)注患兒用藥前后體征的細(xì)微變化，不要忽略任何細(xì)節(jié)，做好藥品不良反應(yīng)的分析和評估，協(xié)助醫(yī)師處理藥品不良反應(yīng)。

綜上所述，由于化療藥物安全指數(shù)低，不可避免地會(huì)對人體產(chǎn)生毒副作用，尤其是對兒童的不良影響更為嚴(yán)重，因此腫瘤?？婆R床藥師應(yīng)結(jié)合臨床指南、相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及患兒病情，參與患兒化療方案的制訂并實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，正確處理藥品不良反應(yīng)，從而保證用藥的有效性和安全性。

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