抗感染專業(yè)臨床藥師在臨床藥學(xué)工作中的實(shí)踐與體會(huì)

賀 娟，何菊英，曾劍強(qiáng)，龔媛媛，徐貴麗#（.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 65003；.第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400038）

2011年原衛(wèi)生部正式下發(fā)的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》中明確指出，藥師有參與臨床救治、醫(yī)療建議及會(huì)診討論等責(zé)任[1]，由此可見(jiàn)，臨床藥學(xué)將逐步成為今后醫(yī)療救治中不可或缺的重要組成部分。因此，對(duì)臨床藥學(xué)工作者有了更高層次的要求。我院（成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院）開(kāi)展臨床藥學(xué)工作已近10年，是衛(wèi)生部臨床藥師培訓(xùn)試點(diǎn)單位，在工作中積累了一定臨床會(huì)診經(jīng)驗(yàn)。本文從抗感染角度出發(fā)，將協(xié)助臨床制訂診療方案的幾個(gè)典型病例進(jìn)行分析，從而探討臨床藥師在實(shí)施個(gè)體化抗感染治療工作中的作用。

1 個(gè)體化抗感染病例

1.1 為泛耐藥銅綠假單胞菌感染患者設(shè)計(jì)治療方案

病例1：患者，女性，68歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息36年，間斷雙下肢水腫1年，再發(fā)加重20余天”入院。入院體溫38.6Ⅻ，自服退熱藥后可退熱，但又迅速上升。入院檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）18.53×109L－1↑，中性粒細(xì)胞百分比（N%）87.4%↑，血沉：69mm/h↑。CT示肺氣腫征，兩肺內(nèi)分布斑片狀模糊影，纖維條索及鈣化灶，呈蜂窩狀，提示間質(zhì)性改變，縱隔淋巴結(jié)臨界大小，雙側(cè)胸膜輕度增厚。多次痰培養(yǎng)提示為“泛耐藥銅綠假單胞菌”感染。診斷：重癥肺炎；慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作；慢性肺源性心臟病？Ⅻ型呼吸衰竭；高血壓?。?級(jí)）極高危。入院后除給予解痙平喘、祛痰、降壓、營(yíng)養(yǎng)心肌等對(duì)癥支持治療外，請(qǐng)藥師協(xié)助制訂抗感染治療方案。

藥師分析：首先，泛耐藥菌是指對(duì)除多粘菌素外所有臨床上可獲得的抗菌藥物均耐藥的非發(fā)酵菌，對(duì)幾乎所有抗菌藥物均耐藥。在此情況下，藥師需認(rèn)真解讀藥敏報(bào)告，原因?yàn)樗幟粼囼?yàn)本質(zhì)是模擬常規(guī)藥物使用劑量下的治療效果[2-3]。該患者藥敏試驗(yàn)采用“最低抑菌濃度（MIC）法”，根據(jù)藥敏“折點(diǎn)”對(duì)比分析，與“折點(diǎn)”最為接近的為頭孢他啶20mm（折點(diǎn)為≥21 mm），故增加給藥劑量提高血藥濃度后，對(duì)耐藥菌的清除作用有潛在提高的可能性。其次，由于“泛耐藥銅綠假單胞菌”有較厚的生物被膜，清除難度較大。最后，考慮為重癥感染患者，提倡采用聯(lián)合給藥方案治療以提高療效[4]。故藥師針對(duì)病原菌，考慮在增加頭孢他啶劑量基礎(chǔ)上聯(lián)合使用氨基糖苷類或喹諾酮類藥物抗感染治療。這是因?yàn)椴糠值?代及第4代喹諾酮類藥物在肺組織濃度分布較高，且耳腎毒性明顯較氨基糖苷類低；同時(shí)，環(huán)丙沙星為該類常用藥物中抗銅綠假單胞菌活性較強(qiáng)品種[5]。

藥師建議：采用頭孢他啶1g、q8h聯(lián)合環(huán)丙沙星0.4g、q12h抗感染治療，48～72h后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。若療效明顯則繼續(xù)使用，療效不佳則可選擇多黏菌素類聯(lián)合利福平/磷霉素抗感染治療[6]。由于該患者為老年人，所選藥物主要經(jīng)腎排泄，故用藥期間需密切監(jiān)測(cè)腎功能；同時(shí)，加強(qiáng)拍背吸痰等引流措施，促進(jìn)肺部感染盡早康復(fù)。

轉(zhuǎn)歸情況：醫(yī)師采納了藥師建議，給予頭孢他啶1g、q8h聯(lián)合環(huán)丙沙星0.4g、q12h治療48h后，患者體溫逐漸恢復(fù)正常，未再發(fā)熱；繼續(xù)用藥15d，感染癥狀基本消失，復(fù)查血象已恢復(fù)正常，未見(jiàn)明顯腎功能損害，患者康復(fù)出院。

1.2 為腎功能不全合并曲霉菌感染患者設(shè)計(jì)治療方案

病例2：患者，男性，71歲，因“咳嗽咳痰1年，顏面、四肢水腫半月余”入院。入院檢查：血常規(guī)：WBC 14.12×109L－1↑，N%82.8%↑；曲霉菌半乳糖聚糖檢測(cè)（GM試驗(yàn)）陽(yáng)性；經(jīng)皮肺穿刺活檢：（左上肺）慢性炎伴霉菌感染（考慮為曲霉菌）；血肌酐 218μmol/L↑，尿素 23.20mmol/L↑。診斷：（1）左上肺曲霉菌球；（2）急性腎功能不全、腎病綜合征、慢性腎小球腎炎。入院后即給予甲潑尼龍0.1g、qd抑制免疫炎癥反應(yīng)，給予利尿消腫、抗凝，提高血漿膠體滲透壓等對(duì)癥治療；并考慮給予卡泊芬凈50mg、qd抗感染。

藥師分析：曲霉菌感染中，臨床較為常見(jiàn)的是煙曲霉、土曲霉及黃曲霉（目前我院未能將其鑒定至屬），針對(duì)以上病原菌抗菌強(qiáng)度及安全性評(píng)價(jià)分析，目前循證證據(jù)最多的為伏立康唑與泊沙康唑[5，7]。由于該患者為老年人，免疫功能呈生理性下降，選藥品種為殺菌劑則能避免對(duì)自身免疫功能的需求，取得較好的治療效果。考慮患者院外長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素維持治療，目前應(yīng)采用大劑量沖擊療法，盡早控制感染，選用病原菌敏感、強(qiáng)效的抗菌藥物為首選治療方案[8]。

藥師建議：采用伏立康唑口服制劑抗感染治療，由于該藥物有靜脈和口服兩種劑型，賦形劑為“磺丁倍他環(huán)糊精鈉（SBECD）”，長(zhǎng)期使用可造成腎損害。藥師針對(duì)SBECD在胃腸道不易吸收的特點(diǎn)建議選用口服劑型，較大程度避免了不良反應(yīng)。且口服制劑絕對(duì)生物利用度高達(dá)96%，治療效果與靜脈劑型相當(dāng)。該患者腎功能屬于中度損害（肌酐清除率為33.58 ml/min），考慮伏立康唑主要在肝臟代謝的特點(diǎn)，藥師仍建議采用常規(guī)治療劑量，根據(jù)體質(zhì)量指數(shù)選用首劑400mg、q12h（第1個(gè)24h），200mg、q12h維持治療方案。另外，藥師指出，由于伏立康唑通過(guò)細(xì)胞色素P450同工酶代謝，包括CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4，主要為抑制劑，與多種藥物之間可發(fā)生相互作用。在其他藥品選用時(shí)應(yīng)注意是否為肝藥酶代謝品種，以避免產(chǎn)生藥物血藥濃度過(guò)高或不足現(xiàn)象。

轉(zhuǎn)歸情況：醫(yī)師采納了藥師建議，在患者住院期間（7d）未發(fā)生腎功能進(jìn)一步損害，經(jīng)治療1月后復(fù)查隨訪，患者曲霉菌球明顯縮小，臨床感染癥狀改善明顯，治療有效。

1.3 為泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染患者設(shè)計(jì)治療方案

病例3：患者，男性，61歲，53kg，因“咳嗽、咳痰伴喘息15年，再發(fā)加重7d”入院。入院體溫38.2Ⅻ，檢查：WBC 17.62×109L－1↑，N%87.9%↑，超敏C反應(yīng)蛋白14.51mg/L↑，血沉 75 mm/h↑。診斷為重癥肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重。入院后給予莫西沙星抗感染，治療效果不佳。病原學(xué)檢查多次提示為多藥耐藥肺炎克雷伯桿菌（對(duì)碳青霉烯類敏感，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、頭霉素類中敏，其余耐藥），即調(diào)整抗菌藥物為亞胺培南/西司他丁0.5g、bid抗感染治療5d。治療期間患者體溫波動(dòng)在37.5～38Ⅻ之間，感染控制不佳。治療第6天開(kāi)始患者血象及體溫逐漸升高，感染加重，血培養(yǎng)提示為泛耐藥肺炎克雷伯桿菌（對(duì)碳青霉烯類耐藥），請(qǐng)藥師協(xié)助制訂抗感染治療方案。

藥師分析：患者病原學(xué)檢查結(jié)果由多藥耐藥發(fā)展為泛耐藥，可能與亞胺培南/西司他丁治療劑量不足有關(guān)，從而誘發(fā)肺炎克雷伯桿菌（CRAB）正常攜帶的KPC型A類碳青霉烯酶過(guò)度表達(dá)而引起耐藥[9]。患者為高齡，目前為血流感染、病情危重，控制不佳有危及患者生命的可能。桑福德指南[5]指出，針對(duì)泛耐藥肺炎克雷伯桿菌（Kpn）治療上可選擇多黏菌素E，但該藥物腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大，對(duì)老年人需權(quán)衡利弊后使用。藥師考慮，由于替加環(huán)素體外研究表明對(duì)CRAB有較好的抗菌活性[10]，且Humphries RM等[11]報(bào)道采用替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素針對(duì)CRAB已取得較好療效，可采用低劑量多黏菌素與高劑量替加環(huán)素聯(lián)合治療，以減少不良反應(yīng)、提高療效。

藥師建議：采用替加環(huán)素（首劑100mg，維持50mg、q12h）聯(lián)合多黏菌素E 50萬(wàn)IU（1萬(wàn)IU/kg）、q12h抗感染治療，緩慢滴注，滴注時(shí)間均大于30min。鑒于患者為高齡，雖前期治療期間無(wú)明顯腎功能異常，但仍需密切監(jiān)測(cè)用藥后腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生。

轉(zhuǎn)歸情況：醫(yī)師采納該治療方案，給藥3d后患者體溫逐漸下降，5d后恢復(fù)正常，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞亦呈下降趨勢(shì)，連續(xù)用藥6周后感染癥狀基本消失。患者血肌酐輕度上升，但在正常范圍內(nèi)，未作特殊處理。但病原學(xué)結(jié)果提示仍為CRAB，未能徹底清除。藥師考慮盡管患者臨床癥狀改善明顯，但血流感染治療周期通常需在4周左右，便告知家屬患者仍需繼續(xù)堅(jiān)持抗感染治療，同時(shí)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)機(jī)體康復(fù)。

2 利用所學(xué)知識(shí)設(shè)計(jì)并解答抗感染治療相關(guān)問(wèn)題

2.1 為泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染患者解答治療方案

上述病例3為泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染，藥師建議采用替加環(huán)素（首劑100mg，維持50mg、q12h）聯(lián)合多黏菌素E 50萬(wàn)IU（1萬(wàn)IU/kg）、q12h抗感染治療。醫(yī)師采納了該建議但提出質(zhì)疑：替加環(huán)素t1/2較長(zhǎng)，采用q12h給藥方式是否會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生蓄積？

藥師分析：由于替加環(huán)素為濃度依賴型抗菌藥物，單次給藥100mg，t1/2為27.1h；多次給藥50mg、q12h，t1/2隨給藥次數(shù)增加而增加，平均值為42.4h。同時(shí)，替加環(huán)素有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)（PAE）[12]，使作用時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)。鑒于以上特點(diǎn)，醫(yī)師必定擔(dān)心可能發(fā)生的藥物體內(nèi)蓄積問(wèn)題。

藥師回答：當(dāng)采用“50mg、q12h”多次給藥方案時(shí)，蓄積因子R僅為1.23（R≥1表示有蓄積）[14]，表明體內(nèi)無(wú)明顯蓄積。具體原因分析如下：替加環(huán)素符合雙室模型、零級(jí)（非線性）代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程[13]，即單位時(shí)間內(nèi)藥物以衡定的量從體內(nèi)消除。根據(jù)靜脈給藥蓄積因子計(jì)算公式：R＝1/（1－e－kτ）（k為消除速率常數(shù)，τ為給藥間隔，e－kτ為自然數(shù)的負(fù)k乘以τ次冪）。

當(dāng)符合零級(jí)消除時(shí)，k為常數(shù)，即藥物蓄積僅與給藥間隔有關(guān)。當(dāng)給藥間隔越大，蓄積越??；反之，給藥間隔越小，蓄積越大。所以，當(dāng)替加環(huán)素以50mg、q12h給藥時(shí)，R計(jì)算結(jié)果為1.23（R≥1表示有蓄積），表明藥物無(wú)明顯蓄積。

根據(jù)以上公式，縮短給藥間隔即可增加藥物蓄積因子數(shù)值，故該藥物q12h給藥為較安全的給藥間隔時(shí)間。

需要說(shuō)明的是，通過(guò)大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，替加環(huán)素采用50mg、q12h給藥時(shí)，可使藥物有效血藥濃度大于細(xì)菌最低抑菌濃度（MIC）[14]。同時(shí)，由于其血漿蛋白結(jié)合率高的特點(diǎn)（達(dá)71%～89%），也較好地提高了藥物組織濃度，從而發(fā)揮滿意的藥效學(xué)（PD）目標(biāo)。

2.2 為腎移植術(shù)后新生隱球菌腦膜炎感染患者設(shè)計(jì)并解答治療方案

病例4：患者，女性，40歲，50kg，腎移植術(shù)后6月余，因“無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐8d”入院。入院檢查：腦脊液潘氏試驗(yàn)（+）、腦脊液?jiǎn)魏思?xì)胞60%，腦脊液多核細(xì)胞40%；WBC 12.01×109L－1↑，N%92.8%↑，超敏C反應(yīng)蛋白：11.56mg/L↑；腦脊液中發(fā)現(xiàn)新生隱球菌（對(duì)兩性霉素B敏感，其余均耐藥）。診斷：新生隱球菌腦膜炎?；颊咴和庖咽褂梅⒖颠蚩垢腥?d，療效不佳。入院后除給予降顱壓、促進(jìn)腦神經(jīng)恢復(fù)、抑酸等治療外，同時(shí)采用注射用兩性霉素B 5mg、qd（首劑），逐日增加5mg靜脈滴注的抗感染治療方案。

藥師分析：從選藥方面考慮，該患者為腎移植術(shù)后，應(yīng)避免選用有腎損害的藥物；兩性霉素B脂質(zhì)體通過(guò)減少在腎小球上皮細(xì)胞的重吸收從而較大程度地降低其腎毒性。

但醫(yī)師質(zhì)疑：該藥物是否能較好地透過(guò)血腦屏障，是否需鞘內(nèi)注射給藥。藥師查閱相關(guān)資料后解答：無(wú)需鞘內(nèi)注射，最佳方案為靜脈給藥。原因如下：目前脂質(zhì)體制劑鞘內(nèi)給藥研究仍停留在動(dòng)物模型階段[15]，國(guó)內(nèi)僅有鞘內(nèi)注射的個(gè)案報(bào)道，其安全性尚待進(jìn)一步研究。目前國(guó)內(nèi)外多篇報(bào)道均為靜脈給藥，且療效較滿意[16-17]；同時(shí)美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）2010隱球菌治療指南中仍推薦靜脈給藥。

靜脈給藥劑量方面，根據(jù)Jadhav MP等[18]報(bào)道，正常使用范圍內(nèi)，高劑量組可明顯縮短治療周期率達(dá)27%，且藥物副作用無(wú)明顯差異，故患者可建議采用3mg/（kg·d）給藥方案。

藥師建議：初始采用兩性霉素B脂質(zhì)體3mg/（kg·d）（即150mg/d），以50mg/h的速度緩慢靜脈滴注，以隔日增加劑量50mg/d的方式給藥，直至感染癥狀改善并采用該劑量維持治療，最大劑量不可超過(guò)300mg/d。治療轉(zhuǎn)陰后采用降階梯方案，可選用氟康唑400mg、qd口服8～10周[3]，并密切監(jiān)測(cè)腎功能，及時(shí)調(diào)整用藥劑量。

轉(zhuǎn)歸情況：醫(yī)師采納了藥師建議，給予患者兩性霉素B脂質(zhì)體逐漸增加劑量至200mg/d，感染得到明顯改善，治療6周后腦脊液病原學(xué)培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，血象恢復(fù)正常，臨床癥狀改善明顯。目前患者已采用氟康唑400mg、qd口服治療，腎功能暫未見(jiàn)明顯異常。

3 結(jié)語(yǔ)

抗菌藥物是臨床使用最為廣泛的藥物之一，鑒于其使用的廣泛性，便要求該專業(yè)的臨床藥師不僅要對(duì)每一種抗菌藥物有扎實(shí)的藥理學(xué)及藥動(dòng)學(xué)理論知識(shí)，同時(shí)，也要熟練掌握病原學(xué)相關(guān)知識(shí)，學(xué)會(huì)正確解讀藥敏報(bào)告，以及掌握相關(guān)臨床知識(shí)，才能設(shè)計(jì)出安全有效的個(gè)體化給藥方案。

以上病例的抗感染治療方案均被醫(yī)師所采納，說(shuō)明臨床藥師通過(guò)參治療方案討論及建議，不僅讓臨床藥師工作逐步得到醫(yī)師認(rèn)可，成為醫(yī)師的助手、參謀，而且可以提高抗菌藥物的合理使用率，提高患者的治愈成功率。

[1]衛(wèi)生部，國(guó)家中醫(yī)藥管理局，總后勤部衛(wèi)生部.關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》的通知[S].2011-01-30.

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[4]衛(wèi)生部，國(guó)家中醫(yī)藥管理局，總后衛(wèi)生部.關(guān)于施行《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的通知[S].2004-08-19.

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