計算機技術(shù)在醫(yī)療機構(gòu)藥品安全性監(jiān)測中的應(yīng)用進展Δ

陳 超，徐元杰，郭代紅，劉皈陽（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 00037）

隨著計算機及網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的飛速發(fā)展，利用計算機及網(wǎng)絡(luò)開展藥學服務(wù)特別是進行藥品安全性監(jiān)測已成為必然趨勢。藥品安全性監(jiān)測從實質(zhì)上可看作是對相關(guān)信息的采集、傳遞、處理、分析、評價、利用的過程。傳統(tǒng)的工作方式費時費力，信息傳遞受到時間、空間的制約，而計算機網(wǎng)絡(luò)在信息資料的收集、貯存、處理上具有無可比擬的優(yōu)越性，能大幅推動藥品不良反應(yīng)（Adverse drug reaction，ADR）監(jiān)測工作的進程，節(jié)省監(jiān)測資源并提高監(jiān)測效能。本研究擬探討計算機技術(shù)在醫(yī)療機構(gòu)藥品安全性監(jiān)測中的應(yīng)用現(xiàn)狀，為開展相關(guān)新業(yè)務(wù)、新技術(shù)提供參考。

1 計算機技術(shù)在ADR自愿報告監(jiān)測中的應(yīng)用

自20世紀60年代“反應(yīng)停”事件后，不少國家建立了ADR自愿報告制度。自愿報告是一種自愿而有組織的報告系統(tǒng)，能識別常見的ADR，也能暴露藥品在上市前臨床試驗中不能確定的罕見ADR；與隊列研究等方法相比，其覆蓋面更廣，也更經(jīng)濟實用。迄今為止，自愿報告仍然是上市藥品安全性監(jiān)測最簡單、最常用的形式，也是我國藥品安全性監(jiān)測的基石。目前，我國自愿報告的采集分析途徑已實現(xiàn)覆蓋監(jiān)測機構(gòu)以上單位的全面電子化，系統(tǒng)收集到的海量數(shù)據(jù)可直接通過計算機數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進行信號提取。

1.1 國家ADR監(jiān)測在線報告系統(tǒng)

隨著ADR 病例報告數(shù)量持續(xù)快速增長，提供先進和便捷的報告技術(shù)手段是必須解決的問題。2009年，國家ADR監(jiān)測中心啟動了國家ADR 監(jiān)測體系項目[1]，并于2012年正式上線。該系統(tǒng)建設(shè)范圍包括ADR 監(jiān)測平臺、醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測平臺、藥物濫用監(jiān)測平臺、數(shù)據(jù)挖掘與智能分析、輔助決策分析功能、綜合管理系統(tǒng)等，能進行信息收集、風險預(yù)警、數(shù)據(jù)挖掘和輔助決策。

目前，該系統(tǒng)對作為基層報告單位的醫(yī)療機構(gòu)設(shè)有“一單位一碼”的權(quán)限，可實現(xiàn)報告單位到上級ADR監(jiān)測機構(gòu)的電子化報告，但還不能覆蓋到醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部一線報告人（醫(yī)護人員）。所以，大部分醫(yī)療機構(gòu)的ADR報告模式仍為院內(nèi)紙質(zhì)收集評價后，由專人負責轉(zhuǎn)錄至國家在線報告系統(tǒng)，內(nèi)部報告的采集、傳送還處于手工狀態(tài)。

1.2 基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）的ADR自愿報告監(jiān)測管理系統(tǒng)

陸曉和等[2]較早地運用計算機建立了醫(yī)院ADR監(jiān)測系統(tǒng)，采用C/S模式建立網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)（MySQL）和PHP語言編程管理程序，按照原國家食品藥品監(jiān)督管理局制作的ADR 報告表做出電子報告表，進行ADR 監(jiān)測和收集，但沒有相應(yīng)的統(tǒng)計、分析和預(yù)警功能。

陳超等[3]結(jié)合軍隊醫(yī)療機構(gòu)信息系統(tǒng)的特點，采用B/S 模式于2008年開發(fā)了基于醫(yī)療局域網(wǎng)的“軍隊ADR監(jiān)測管理系統(tǒng)”，該系統(tǒng)是基于自愿報告的醫(yī)療機構(gòu)藥品安全常規(guī)監(jiān)測管理平臺。其通過與HIS 對接，實現(xiàn)了ADR 報告采集的半自動化，并具有報告評價、數(shù)據(jù)校正、查詢統(tǒng)計、數(shù)據(jù)分析、監(jiān)測預(yù)警、信息交互、數(shù)據(jù)同步、布局管理等9 個模塊共計30 項分支功能。尤其對于醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部臨床一線醫(yī)務(wù)人員，其可直接在醫(yī)師工作站、護士工作站隨時進行電子報告，藥品安全信息評價員和管理員可隨時查看、分析數(shù)據(jù)，并發(fā)布預(yù)警和反饋信息，各級間數(shù)據(jù)交互便捷，從而加快了整個藥品安全信息采集鏈條的運營速度和效率。

1.3 合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)

據(jù)一項多中心前瞻性研究表明，不合理用藥是臨床藥品不良事件（Adverse drug event，ADE）產(chǎn)生的主要原因，其中1/3是可以預(yù)防的。在可預(yù)防的ADE 中，主要差錯表現(xiàn)分布在醫(yī)囑（49%）、轉(zhuǎn)抄（11%）、調(diào)劑（14%）、投藥（26%）等四個階段[4]。因此，應(yīng)用計算機技術(shù)開發(fā)合理用藥處方或醫(yī)囑監(jiān)測系統(tǒng)，對于防止ADE的發(fā)生具有重要意義。

應(yīng)運而生的一些大型合理用藥審查系統(tǒng)已逐步深入臨床應(yīng)用，在國內(nèi)以合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)（Prescription automatic screening system，PASS）為主，國外則以醫(yī)師處方錄入-用藥決策支持系統(tǒng)（Computerized physician order entry-clinical decision support system，CPOE-CDSS）為主。PASS 已成功嵌入我國的HIS，為國內(nèi)用藥監(jiān)測的主流產(chǎn)品[5-7]。CPOE-CDSS 在20世紀初逐步進入臨床應(yīng)用，并適時發(fā)展至今[8-10]。其中，CDSS依據(jù)臨床需求，軟件類型包括疾病診斷、診療管理、疫苗預(yù)防、處方審查等決策支持模塊，處方審查功能通常與CPOE 聯(lián)用，主要監(jiān)控藥物相互作用、重復(fù)用藥、藥物配伍禁忌、用藥過量、過敏反應(yīng)等用藥錯誤。兩種系統(tǒng)皆是對醫(yī)師的處方/醫(yī)囑進行實時監(jiān)測，對不合理處方提出警示或同時給出相關(guān)建議，從而達到規(guī)范醫(yī)師處方行為、促進合理用藥的目的，從一定程度上可預(yù)防ADR的發(fā)生。

但該類系統(tǒng)主要是“藥物-藥物”審查模式，可能導致一定量的警示信息與實際臨床情況不符，從而普遍存在警示疲勞問題。郭代紅等[11]曾調(diào)研了國內(nèi)3家大型醫(yī)院PASS的使用效能情況，經(jīng)臨床藥師評估無效警示率達58.7%，其中最多見的原因是PASS軟件計算依據(jù)與臨床實際情況脫節(jié)，其他原因還包括系統(tǒng)數(shù)據(jù)本身存在缺陷、醫(yī)師長期用藥習慣造成的警示闖關(guān)。所以，該類系統(tǒng)用于用藥安全問題的監(jiān)測和預(yù)防還存在一定的局限性。

2 計算機技術(shù)在ADR醫(yī)院集中監(jiān)測中的應(yīng)用

醫(yī)院集中監(jiān)測是ADR 研究的重要方法之一，是指在一定時間（數(shù)月或數(shù)年）、一定范圍內(nèi)對某院或某一地區(qū)所發(fā)生的ADR 及藥物利用作詳細記錄，以探討ADR 的發(fā)生規(guī)律。

我國在ADR 監(jiān)測初期階段曾進行多次人工集中監(jiān)測，但規(guī)模偏小，資料難以共享[12]。主要是由于集中監(jiān)測病例數(shù)多，資料收集、整理、統(tǒng)計、分析工作量大而復(fù)雜，導致該項工作費時費力、不易集中。因此，應(yīng)用計算機建立數(shù)據(jù)庫進行存儲和分析十分必要。但目前還未實現(xiàn)的主要原因，包括針對HIS版本差異、數(shù)據(jù)采集和標準化困難、沒有相應(yīng)的系統(tǒng)監(jiān)測構(gòu)架等。吉新顏等[13]利用FOXBase 2.1 數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)開發(fā)了專用記錄軟件包，但此軟件不能進行數(shù)據(jù)自動采集、處理、分析和預(yù)警，也未建立研究算法，僅是對數(shù)據(jù)的人工記錄和發(fā)生率的簡易統(tǒng)計。

國外最成功的醫(yī)院集中監(jiān)測案例是波士頓藥物監(jiān)測協(xié)作計劃（Boston collaborative drug surveillance programme，BCDSP）[14]，其以BCDSP 資料為基礎(chǔ)，曾發(fā)現(xiàn)依地尼酸的使用與胃腸道出血有明顯的相關(guān)性，還通過監(jiān)測發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉可使血尿素氮升高、水合氯醛會增強華法林的活性、肝素應(yīng)用于婦女特別是老年婦女更易引起出血等。

3 計算機技術(shù)在ADR主動監(jiān)測中的應(yīng)用

近30年來，隨著HIS的建立和發(fā)展，患者的檢查和診療過程已逐步實現(xiàn)電子化，并且在HIS中各項數(shù)據(jù)均有相應(yīng)的時間標記，這使得利用計算機技術(shù)判別ADR成為可能[15]。目前，該領(lǐng)域的研究主要集中在利用合適的檢索策略和計算模型發(fā)現(xiàn)并暴露ADR，所使用的自動監(jiān)測技術(shù)主要有觸發(fā)器技術(shù)和文本信息提取技術(shù)兩類。

3.1 國外醫(yī)療機構(gòu)的計算機輔助監(jiān)測研究

ADR自動監(jiān)測技術(shù)必須以HIS為基礎(chǔ)[16]，所以HIS的成熟運行催生了該項技術(shù)的蓬勃發(fā)展。一些發(fā)達國家HIS的開發(fā)使用已有近40年的歷史，其醫(yī)院ADR自動監(jiān)測技術(shù)的研究也起步較早[17-26]。美國、加拿大、德國、澳大利亞等國家在自愿上報和強制上報的基礎(chǔ)上，基于其大型醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，運用較成熟的觸發(fā)器技術(shù)和文本語言技術(shù)，主要集中于各種ADE 和兒科專科開展專項研究。目前，ADR自動監(jiān)測技術(shù)對一些ADR已能很好地識別，并且在這些國家的某些醫(yī)院已開始常規(guī)使用。Forster AJ 等[27]從Medline 和Embase數(shù)據(jù)庫中，篩選了2011年以前發(fā)表的關(guān)于計算機自動探測ADE 的48 項研究結(jié)果進行綜述。結(jié)果表明，針對住院患者篩查的占85.4%，其中可用于前瞻性實時監(jiān)測的達56.3%。在研究目的的設(shè)定上，有58.3%是針對篩查規(guī)則的設(shè)計，有22.9%是針對發(fā)生率的測算，有8.3%是計算機輔助篩查原理和技術(shù)研究。筆者也對所研究文獻的來源進行了評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要集中在美國（占65%），其他國家報道較少。然而，不同國家有著迥異的醫(yī)療保健體系，信息系統(tǒng)構(gòu)架不同，因此應(yīng)結(jié)合不同國家的特點開展研究。此外，關(guān)于各種類型的ADE，均少有全球統(tǒng)一的診斷標準和國際共識。目前，國外的研究也存在一定的局限性，應(yīng)在今后的研究中進一步明確規(guī)則建立的動機，控制混雜因素，并運用流行病學方法研究其發(fā)生規(guī)律。

3.2 國內(nèi)相關(guān)ADR計算機輔助篩查和評估技術(shù)

3.2.1 基于觸發(fā)器原理的計算機輔助篩查。龐云麗等[28]研發(fā)了計算機報警ADR 監(jiān)測系統(tǒng)，較早地開展了藥物引起的變態(tài)反應(yīng)和肝、腎損傷的計算機輔助監(jiān)測工作，但以使用異常藥品（如抗組胺藥）為觸發(fā)條件，預(yù)防和干預(yù)性不強。王遠航等[29]開發(fā)了住院患者藥物熱計算機自動監(jiān)測模型，對自動化監(jiān)測進行了較好的嘗試性研究。但這種方法僅適用于發(fā)現(xiàn)ADR而不能深入研究ADR，無法對未知風險特征和危險因素進行分析，且主要針對單一事件，人工再評估工作量大。陸曉彤等[30]基于HIS 的肝酶升高ADR 自動監(jiān)測系統(tǒng)研究，其使用丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）與患者前一次的檢查記錄作比較，如果發(fā)生異常，則分析醫(yī)囑中是否有已知致肝損傷的藥物，如有則直接確認，如無再作人工評估。該研究使用單一指標異常與已知ADR 懷疑藥品數(shù)據(jù)庫對照來確認陽性事件，未考慮因疾病進展、手術(shù)、感染等混雜因素的影響，指標單一，系統(tǒng)設(shè)計方法值得商榷。潘雁等[31]基于HIS設(shè)計了以收集查詢、監(jiān)測警示為主要功能的化療藥物血液學ADR 監(jiān)測軟件，并對常用肺癌化療藥物實施血液學ADR監(jiān)測，具有?？铺攸c，但應(yīng)用范圍有限。陳超等[32]依托運行良好的“軍衛(wèi)1號”醫(yī)院信息管理系統(tǒng)，開發(fā)了住院患者ADE主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)。該系統(tǒng)完成了藥物相關(guān)性血小板減少、貧血、肝損害、腎損害4個事件的自動識別規(guī)則設(shè)計，建立了集自動監(jiān)測、用藥審查、輔助評估、特征分析、高危篩選為一體的監(jiān)測構(gòu)架，并能與醫(yī)院自發(fā)報告監(jiān)測管理系統(tǒng)對接使用，經(jīng)臨床藥師實踐論證監(jiān)測效果良好，具有一定的實用價值。

3.2.2 基于文本信息提取原理的計算機輔助篩查。耿魁魁等[33]初步構(gòu)建了基于病歷文本檢索的HIS 中ADR 主動監(jiān)測程序，設(shè)定關(guān)鍵詞對病區(qū)電子病歷進行ADR術(shù)語檢索，但僅限于“皮疹”“靜脈炎”“惡心”“嘔吐”“發(fā)熱”“骨髓抑制”“不良反應(yīng)”。其雖然具有一定的檢出效能，但是主要集中于較易識別的常見輕度反應(yīng)或腫瘤化療藥物的已知毒性反應(yīng)，且取決于病案對ADR有無記錄及主題詞庫是否合理，有較大的局限性。

4 結(jié)語

目前，國內(nèi)將計算機應(yīng)用與ADR 監(jiān)測領(lǐng)域的研究主要集中于對ADR自愿報告數(shù)據(jù)庫的信號檢出，即對已上報的ADR病例進行數(shù)據(jù)挖掘，提示預(yù)警信號。這種傳統(tǒng)的監(jiān)測方式雖然可作為藥品安全性監(jiān)測的基石，但存在漏報、低報、遲報、數(shù)據(jù)偏倚等固有缺陷。Tam KW等[34]使用3種方法在4家醫(yī)院分別收集ADR。結(jié)果提示，病例回顧方法發(fā)現(xiàn)的ADR 數(shù)量最多，其次是患者隨訪，而自愿呈報最少。病例回顧分析雖然是發(fā)現(xiàn)ADR較為有效的方法，但是需要投入大量的人力和時間，無法作為常規(guī)監(jiān)測方式開展。此外，病例回顧、隊列研究、患者隨訪等傳統(tǒng)方式暴露的ADR都是已經(jīng)發(fā)生的既往病例。既往人工監(jiān)測方法已無法滿足開展風險管理的需要，因此亟待探索新的監(jiān)測技術(shù)與工具。

ADR 自動監(jiān)測技術(shù)應(yīng)運而生，在很多方面已顯示出良好的應(yīng)用前景[27]，尤其是觸發(fā)器技術(shù)，已被認為是當前最先進的ADR監(jiān)測技術(shù)。與傳統(tǒng)監(jiān)測方式相比，ADR自動監(jiān)測技術(shù)的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在有助于獲得更準確的ADR 發(fā)生率，極大地節(jié)省了大規(guī)模監(jiān)測的人力和時間，可實現(xiàn)ADR 的實時監(jiān)控和處置，在一定程度上預(yù)防ADR的發(fā)生，用于評估和改進醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)療水平[35]。

國外雖然在醫(yī)院ADR自動化監(jiān)測技術(shù)領(lǐng)域的研究較為成熟，但尚無可套用的“醫(yī)院自動監(jiān)測”系統(tǒng)成品，且不同國家和醫(yī)院間HIS結(jié)構(gòu)也存在較大差異，所以需要結(jié)合我國實際情況制訂監(jiān)測開發(fā)方案。國內(nèi)對ADR自動監(jiān)測技術(shù)的研究才剛剛起步，結(jié)合醫(yī)院HIS 數(shù)據(jù)庫的ADR 自動監(jiān)測和評估預(yù)警技術(shù)的研究正處于起步階段。雖然目前國內(nèi)已出現(xiàn)計算機輔助ADE 主動監(jiān)測和評估警示技術(shù)的研究報道，但是還需要繼續(xù)深入研究和擴大應(yīng)用范圍，這對提高藥物警戒水平、保障患者用藥安全具有重要意義。

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