病理性瘢痕綜合治療臨床進(jìn)展

肖青青，王一飛，李欣，迮侃，李斌

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200437）

瘢痕（Scar）是創(chuàng)傷愈合留下的痕跡，也是組織修復(fù)愈合的最終結(jié)果之一。在創(chuàng)傷修復(fù)過程中發(fā)生以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)成分大量沉積及真皮組織過度增生，便可產(chǎn)生病理性瘢痕。病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩（Keloids）和增生性瘢痕（Hypertrophicscars）。大面積創(chuàng)傷留下的瘢痕除影響美觀外，還會(huì)導(dǎo)致不同程度的運(yùn)動(dòng)功能障礙，局部的刺痛及瘙癢也會(huì)給患者帶來一定生理上的不適和心理負(fù)擔(dān)。目前臨床上運(yùn)用單一手段治療往往療效差、復(fù)發(fā)率高，故近年來兩種或多種治療手法聯(lián)合運(yùn)用成為臨床治療趨勢(shì)，現(xiàn)將近年來瘢痕的綜合治療方法總結(jié)如下。

1 局部注射為主的聯(lián)合治療方法

局部注射治療瘢痕疙瘩由于其操作簡(jiǎn)便、效果明顯且不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)在臨床上有著廣泛的應(yīng)用，目前常用的藥物有曲安奈德、平陽霉素、干擾素、氟尿嘧啶、秋水仙堿等，其作用機(jī)制不盡相同，但多與抑制瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖、膠原蛋白合成以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等有關(guān)。

1.1 曲安奈德聯(lián)合其他治療方法 Lahiri 等[1]用27G 針頭、1 mL 注射器對(duì)52 例瘢痕疙瘩患者皮損內(nèi)注射曲安奈德（10 g/L）直至皮損變白，再用一氧化氮接觸式冷凍1～2．5 min，融解時(shí)再同法注射1次，使充血、水腫的組織變白，每4~6 周重復(fù)1 次。治愈率28%，顯效率44%。作者認(rèn)為融解的皮損有利于吸收更多的糖皮質(zhì)激素從而提高療效。硅凝膠類的瘢痕貼近年來也多被臨床采用。其機(jī)制主要是利用瘢痕水蒸氣透過率不及正常皮膚一半的特性，限制了瘢痕組織表面的水蒸發(fā)，使瘢痕表面角質(zhì)層的水份儲(chǔ)留，水氣作用增強(qiáng)，促使水溶性蛋白質(zhì)在皮膚表面擴(kuò)散，間質(zhì)性水溶性蛋白及產(chǎn)物減少，瘢痕軟化。另外硅凝膠膜中緩慢釋放出的低分子硅油，可以抑制瘢痕組織內(nèi)成纖維細(xì)胞的增生。翟燕等[2]比較了曲安奈德注射液局部封閉聯(lián)合硅凝膠瘢痕貼片（中美合作上海威寧整形制品有限公司生產(chǎn)）加壓療法與單純應(yīng)用曲安奈德局部注射、單純硅凝膠瘢痕貼片和單純加壓治療的療效差異，比較發(fā)現(xiàn)，曲安奈德+硅凝膠貼片+壓迫療效總有效率為83.3%，遠(yuǎn)高于曲安奈德+利多卡因局部注射組的63.3%、硅凝膠瘢痕貼片貼敷組的56.6%、彈力套繃帶加壓療組的53．3%（P＜0．05）。陸潔等[3]以曲安奈德皮損內(nèi)封閉及脈沖光聯(lián)合外用疤克軟膏治療增生性瘢痕30 例患者，平均治療4.3 次，顯效11 例，好轉(zhuǎn)18 例，無效1 例。故認(rèn)為此方法效果以及遠(yuǎn)期穩(wěn)定性方面都取得了較滿意的療效，是瘢痕美容修復(fù)的有效手段之一。

1.2 曲安奈德、5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合其他治療手法 Asilian 等[4]研究顯示，5-FU-曲安奈德皮損內(nèi)注射及脈沖激光照射療效較為滿意，其中藥物配置為0.1 mL 的曲安奈德（濃度為40 g/L）加上0.9 mL的5-FU（濃度為50 g/L），每周注射1 次共8 周。在治療的第1，4，8 周照射585 nm 的脈沖激光。75%的病人自我認(rèn)為得到明顯改善，病情觀察者認(rèn)為70%的患者得到明顯改善。異維A 酸膠丸因?qū)ι掀ぜ?xì)胞的增殖、分化功能和對(duì)黑素細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的雙相調(diào)節(jié)作用，可有效避免皮膚萎縮、色素減退或脫失等不良反應(yīng)的發(fā)生。丁雄飛[5]觀察異維A 酸膠丸口服聯(lián)合曲安奈德+氟脲嘧啶+利多卡因皮損內(nèi)注射治療瘢痕疙瘩（治療組）的療效，并以曲安奈德+氟脲嘧啶+利多卡因局部封閉為對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組有效率為94.29%，對(duì)照組為71.88%，后經(jīng)隨訪，治療組痊愈率及有效率均高于對(duì)照組。

1.3 其他局部注射藥物的聯(lián)合治療方法 申悅等[6]觀察了復(fù)方倍他米松注射液皮損內(nèi)注射聯(lián)合5%咪喹莫特外涂治療瘢痕疙瘩的臨床療效并以單純給予復(fù)方倍他米松注射液皮損內(nèi)注射為對(duì)照。1 個(gè)月隨訪時(shí)，治療組及對(duì)照組改善率分別為67.57%及60.47%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3 個(gè)月隨訪時(shí)，治療組改善率為80.56%，顯著高于對(duì)照組的65.85%，治療期間偶有注射部位輕中度疼痛感及不適感，偶見輕度萎縮、輕度毛細(xì)血管擴(kuò)張及多毛但不影響治療。

2 手術(shù)為主的聯(lián)合治療方法

手術(shù)切除增生瘢痕疙瘩見效迅速，但此方法對(duì)患者的身體素質(zhì)的耐受性有一定的要求，傳統(tǒng)的手術(shù)方法有復(fù)發(fā)率高的缺點(diǎn)，目前臨床多采用手術(shù)內(nèi)切除或術(shù)后埋置擴(kuò)張器及皮下改良減張縫合等聯(lián)合敷貼、藥物、激光、局部注射等綜合治療手法，其中瘢痕內(nèi)切除術(shù)具有可保留表面正常皮膚組織且有效降低切口張力，有利于傷口塑形的優(yōu)點(diǎn)，且對(duì)于一些皮膚張力高的部位如前胸、上肢等部位可以避免植入擴(kuò)張器、皮瓣移植等痛苦，故被臨床廣泛應(yīng)用。Al Aradi 等[7]以核心圓角皮瓣手術(shù)切除耳垂瘢痕疙瘩21 例并輔以類固醇局部注射后觀察到臨床結(jié)果療效為87.6%，平均隨訪時(shí)間為21.9 個(gè)月立即復(fù)發(fā)率為9.5%，且未見到明顯并發(fā)癥。陳海昆等[8]采用術(shù)前類固醇封閉和手術(shù)切除及淺部X 線照射三聯(lián)療法治療瘢痕疙瘩56 例，臨床研究后發(fā)現(xiàn)56 例手術(shù)均一期愈合，全部隨診2 年以上，56 例中45 例痊愈，8 例好轉(zhuǎn)，治愈率為80.3%，總有效率為94.6%，有3 例復(fù)發(fā)，即使是復(fù)發(fā)病例，皮損面積也明顯小于術(shù)前，故療效確切。術(shù)后及時(shí)放療可有效防止瘢痕復(fù)發(fā)，Bischof 等[9]發(fā)現(xiàn)，在損傷后24 h 內(nèi)行放射治療可使成纖維細(xì)胞的分裂、增殖明顯受抑制，膠原合成明顯減少，從而使瘢痕形成受到抑制；射線還可以促進(jìn)膠原纖維的成熟，并加快其分解，使瘢痕得以變平變軟，從而能有效地控制瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)。Donker[10]將頭頸部瘢痕疙瘩部分切除后，直接拉攏縫合，術(shù)后10～14 d 拆除縫線，并將40 mg 氟羥氫化潑尼松注射至殘留的瘢痕疙瘩內(nèi)部，之后重復(fù)注射2 次或2 次以上，注射間隔為1 個(gè)月，隨訪2 年未發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)的病例。黃衛(wèi)平等[11]對(duì)59 例瘢痕疙瘩患者行瘢痕內(nèi)切除術(shù)，術(shù)后24 h 內(nèi)輔以6 MeV 高能電子束（β 射線）放射治療，創(chuàng)口拆線后以中藥黑布膏（黑醋2 500 mL，五倍子850 g，蜈蚣10 g，蜂蜜180 g，冰片3 g）外涂，連續(xù)使用3 個(gè)月，其中顯效42 例（71.19%），好轉(zhuǎn)11 例（18.64%），無效6例（10.17%），總有效率為89.83%。

3 激光為主的聯(lián)合治療方法

激光對(duì)瘢痕的治療效果與治療時(shí)期的選擇、激光種類選擇有關(guān)，目前臨床使用較多的激光類型包括點(diǎn)陣激光、像束激光、He-Ne 激光等。瘢痕的激光治療機(jī)制目前還不十分清楚，但有研究表明激光通過損傷與封閉瘢痕組織內(nèi)血管，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞再生等方式起作用，具有抑制瘢痕成纖維細(xì)胞增殖，抑制Ⅰ、Ⅲ型前膠原基因表達(dá)及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用[12-13]。王競(jìng)等[14]觀察Lux 1 540 nm 點(diǎn)陣激光聯(lián)合595 nm 脈沖染料激光治療瘢痕的臨床療效，結(jié)果20 例瘢痕患者中痊愈3 例(15.55%)，顯效5 例（25.00%），好轉(zhuǎn)9 例（45．00%），無效3 例（15．55%），增生性瘢痕治療組和凹陷性瘢痕治療組的總有效率分別為87.5%和83.33%，兩組總體比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療后凹陷性瘢痕治療組出現(xiàn)瘢痕增生1 例，故此方法有一定的臨床療效。譚軍等[15]以可調(diào)脈寬倍頻Nd-YAG 激光和點(diǎn)陣CO2激光綜合治療面頸部早期紅色瘢痕和晚期淺表性瘢痕，98個(gè)早期紅色增生期瘢痕每次經(jīng)激光治療后癥狀和體征都減輕，4 次治療后手術(shù)切口條形瘢痕的總有效率為100%，顯效率為96%，挫傷及燒燙傷后片狀瘢痕的總有效率為91%，顯效率為70%；80 例淺表性瘢痕一次治療后的總顯效率為65%。因此，對(duì)于早期增生性瘢痕和晚期淺表性瘢痕的治療方法可考慮此方法。Martin 等[16]以CO2點(diǎn)陣激光結(jié)合脈沖染料激光聯(lián)合曲安奈德局部注射治療背部瘢痕1例，取得了明顯的效果。在激光治療瘢痕的過程中，即使用同種激光設(shè)備，不同的參數(shù)，甚至在相同的參數(shù)設(shè)置下，不同手法、不同聚焦、治療遍數(shù)不同也可能對(duì)治療的效果造成影響，故使用前應(yīng)充分了解激光的各種特性。

4 外用藥膏為主的聯(lián)合治療方法

對(duì)于瘢痕疙瘩的防治以及不宜采取破壞性治療面積較大的瘢痕可以考慮使用外用藥膏。袁志明等[17]予燒傷后增生性瘢痕患者疤痕止癢軟化乳膏外涂聯(lián)合彈力套加壓治療，并設(shè)單一彈力套加壓治療做對(duì)照。結(jié)果顯示治療組瘢痕增生評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0．05），故對(duì)于燒傷后瘢痕，此方法有較好的療效。陳忠[18]以自粘性硅膠片、復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠外用聯(lián)合維生素C 口服治療顏面部燒傷增生性瘢痕患者，白天予顏面部瘢痕創(chuàng)面均勻涂抹凝膠乳膏，直到藥物完全吸收，晚上外敷粘性硅膠片包繞彈力繃帶同時(shí)口服維生素C，結(jié)果有效38 例，無效5 例，有效率為88.37%。由于顏面部結(jié)構(gòu)特殊且患者往往對(duì)于其皮損的修復(fù)效果要求較高，作者認(rèn)為此方法治療風(fēng)險(xiǎn)低痛苦少，可以保證大多數(shù)患者的依從性，取得了一定的臨床療效。

5 總結(jié)與展望

如何預(yù)防及治療瘢痕一直是創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，手術(shù)及激光類治療雖然可以很快取得療效，但存在著痛苦大、費(fèi)用高、瘢痕復(fù)發(fā)率高等缺點(diǎn)，保守治療方法復(fù)發(fā)率較低但適用范圍較局限、且周期長，故單一療法總是無法達(dá)到理想的治療效果，因此近年來多種治療手法的聯(lián)合運(yùn)用由于具有靈活性及針對(duì)性，部分彌補(bǔ)了對(duì)方治療上所存在的缺陷，滿足了患者的不同需求，臨床上取得了一定的效果。瘢痕的臨床治療規(guī)范難以統(tǒng)一很大一部分原因歸于病理性瘢痕的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不一致，醫(yī)生自我的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同程度地導(dǎo)致了治療結(jié)果的偏差，因而影響了臨床療效的觀察。目前，不同的研究中心對(duì)瘢痕的厚度、顏色、柔韌性等給予了分類方法，應(yīng)用較為廣泛的是Sullivan 等[19]提出的“溫哥華尺度”(the Vancouver Scar Scale)，即從色素沉著、充血程度、柔韌性、體表高度4 個(gè)方面設(shè)置分級(jí)指標(biāo)對(duì)瘢痕的外觀變化進(jìn)行評(píng)價(jià)，可以獲得半定量的數(shù)據(jù)。在此基礎(chǔ)上，Baryza 等[20]對(duì)色素沉著和體表高度兩個(gè)方面進(jìn)行了修正，并設(shè)計(jì)了便于臨床使用的樹脂玻璃標(biāo)尺，從而進(jìn)一步提高了該尺度的準(zhǔn)確性和可靠性。Pauline 等[21]應(yīng)用三維成像技術(shù)和計(jì)算機(jī)分析系統(tǒng)來獲得瘢痕的立體模式圖，以準(zhǔn)確地反映瘢痕的三維形態(tài)。雖然已有多種對(duì)瘢痕的評(píng)價(jià)指標(biāo)和儀器出現(xiàn)，但方法繁瑣可能是其沒有得到臨床廣泛應(yīng)用的原因，而且瘢痕愈合形成是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，在此過程中，許多因素將決定瘢痕修復(fù)的最終結(jié)果。因此，對(duì)瘢痕的臨床評(píng)價(jià)應(yīng)該是一個(gè)多方面的、動(dòng)態(tài)的過程。故仍需要制定一種既方便可行，又具有足夠的客觀性、可靠性、量化的指標(biāo)指導(dǎo)臨床的治療。近年來，有關(guān)于瘢痕干細(xì)胞及基因的相關(guān)研究也不斷深入，Zhang 等[22]已經(jīng)確定了CDC2L1 基因中的兩個(gè)外顯子7 突變和瘢痕疙瘩疾病之間相關(guān)。De Felice 等[23]發(fā)現(xiàn)硒代胱氨酸可以上調(diào)人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中調(diào)編碼細(xì)胞死亡的基因及轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)從而抑制瘢痕的增生。袁即山等[24]發(fā)現(xiàn)在人增生性瘢痕裸鼠移植模型內(nèi)注射人Ⅰ型前膠原基因反義寡核苷酸可促進(jìn)瘢痕組織成熟、軟化，也許可以成為基因治療的一個(gè)方向。江蘭等[25]以人羊膜上皮干細(xì)胞對(duì)兔兒瘢痕模型進(jìn)行局部注射并與PBS對(duì)比后發(fā)現(xiàn)移植干細(xì)胞有效的抑制了增生性瘢痕的形成，可使纖維化面積減小。故此方法可能成為瘢痕預(yù)防和治療的新手段和切入點(diǎn)。卞媛媛等[26]觀察兔自體脂肪來源干細(xì)胞對(duì)增生性瘢痕的影響，分別于1，7，20 d 對(duì)實(shí)驗(yàn)組兔耳增生性瘢痕環(huán)形注射兔自體脂肪來源干細(xì)胞（濃度5×106/mL）；對(duì)照組增生性瘢痕注射同樣劑量的生理鹽水，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組瘢痕增生高度及持續(xù)時(shí)間明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。因此兔自體脂肪來源干細(xì)胞對(duì)兔耳增生性瘢痕有抑制作用，也許為瘢痕的治療提供了新思路。基因與干細(xì)胞研究成果顯著，然而要將其成熟地應(yīng)用于臨床還需要一段時(shí)間的探索，相信隨著對(duì)創(chuàng)傷愈合過程細(xì)胞因子的精細(xì)調(diào)控及基因治療的深入研究，瘢痕防治必將取得更大的進(jìn)展。

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