術(shù)后認(rèn)知功能障礙與麻醉

羅如意，陳 超，李 想，尹毅青

（中日友好醫(yī)院 麻醉科，北京 100029）

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)超過100 年了，麻醉是其眾多可能因素中的一個(gè)危險(xiǎn)因素。 在1955 年Bedford 首次提出POCD，并且將其定義為“麻醉對(duì)老年人造成的大腦損傷”。但隨后的系列研究證實(shí)POCD 是一個(gè)多因素的病理現(xiàn)象，麻醉只是其中的一個(gè)影響因素。

1 術(shù)后認(rèn)知功能障礙的定義

近年來(lái)隨著老年人口快速增長(zhǎng)，每年接受手術(shù)治療的老年人比例達(dá)到25%～30%， 術(shù)后認(rèn)知功能損害也越來(lái)越常見。 圍術(shù)期認(rèn)知功能的損害增加患者的死亡率。 認(rèn)知功能損害[1]主要包括譫妄和術(shù)后認(rèn)知功能障礙。 POCD 的定義尚無(wú)統(tǒng)一定論，它涉及認(rèn)知領(lǐng)域的很多方面，包括記憶，信息處理和執(zhí)行功能等。患者主觀方面的表現(xiàn)為記憶力下降，工作能力下降，甚至不能工作。目前沒有國(guó)際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷認(rèn)知功能障礙，POCD 只能通過國(guó)際術(shù)后認(rèn)知功能障礙研究委員會(huì)推薦的一系列敏感的神經(jīng)電生理測(cè)試來(lái)評(píng)價(jià)。 POCD 通常在術(shù)后第一天表現(xiàn)不明顯，很多患者或家屬是由于患者在正常的家庭生活或者工作中出現(xiàn)困難，繼而發(fā)現(xiàn)POCD。

2 術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)理

老年患者發(fā)生POCD 的機(jī)制包括麻醉藥物的直接毒性作用，全身炎癥反應(yīng)，年齡相關(guān)的神經(jīng)干細(xì)胞功能抑制，持續(xù)的內(nèi)源性神經(jīng)退行性變的加速等。

2.1 麻醉藥物的直接毒性作用

吸入性麻醉藥物可能導(dǎo)致或增加老年人發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。 許多動(dòng)物的研究表明，吸入麻醉藥物可能會(huì)通過改變?chǔ)?淀粉樣蛋白的堆積， 神經(jīng)傳遞的修飾，突觸變化和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)影響認(rèn)知功能。其他因素如神經(jīng)性炎癥和促炎性細(xì)胞因子可能也發(fā)揮了作用。吸入麻醉藥通過激活GABA（γ-氨基丁酸）受體引起神經(jīng)毒性從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。 麻醉藥作用的另一個(gè)關(guān)鍵部位是NMDA（N-甲基-D-天門冬氨酸）受體，這種受體的拮抗作用通過拮抗吸入性麻醉藥物如異氟醚，可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元變性和細(xì)胞凋亡，從而抑制谷氨酸對(duì)大腦神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)支持。 麻醉藥在許多有親和力的部位呈現(xiàn)出治療作用。受體通過競(jìng)爭(zhēng)或者對(duì)抗相互作用，如吸入麻醉藥能增加GABA 受體結(jié)合部位的活性和NMDA 拮抗吸入麻醉藥 （如異氟醚和一氧化氮NO）的神經(jīng)毒性[2]。 麻醉藥受體相互作用調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而預(yù)防認(rèn)知功能下降或者術(shù)后導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。

2.2 全身炎癥反應(yīng)

2.2.1 白細(xì)胞介素（interleukin，IL）

很多學(xué)者認(rèn)為術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)。關(guān)于神經(jīng)性炎癥的發(fā)生及其持續(xù)存在的機(jī)制和治療的方法尚未研究清楚。有研究認(rèn)為[3]，腦池內(nèi)的白細(xì)胞介素1 受體拮抗劑能防止術(shù)后認(rèn)知功能減退和老年大鼠的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。該試驗(yàn)研究了一種促炎癥細(xì)胞因子即白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響。試驗(yàn)證明：大鼠在開腹手術(shù)后4d 對(duì)依賴海馬的鞏固記憶功能顯著受損，而不依賴海馬的聽覺功能不受影響。 在術(shù)后1d 和4d， 對(duì)依賴海馬的記憶功能的受損程度與IL-1β 的升高程度是呈正相關(guān)的。 以往的觀點(diǎn)認(rèn)為外周免疫發(fā)生變化時(shí)，老年大鼠易發(fā)生認(rèn)知功能下降。該研究指出，如在手術(shù)期間，在腦池內(nèi)單次注射白細(xì)胞介素1 受體拮抗劑（IL-1RA，112μg）能避免術(shù)后的行為改變和神經(jīng)炎癥反應(yīng)。 在外周注射相同劑量的IL-1RA 沒有保護(hù)作用。 這項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)認(rèn)為，IL-1β 在POCD 的作用機(jī)制中是通過中樞發(fā)揮作用，而不是外周。 另外IL-1RA 在大腦中能存在4d，而在血液中存在＜24h，故腦池內(nèi)注射IL-1RA 更有治療意義。血清促炎癥標(biāo)志物IL-6 和S-100β 蛋白在老年患者全髖關(guān)節(jié)置換后增加， 因此，IL-6 和S-100β 蛋白增加可能作為預(yù)測(cè)參數(shù)POCD 的發(fā)生[4]。

2.2.2 Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）

Wang 等[5]研究認(rèn)為，小膠質(zhì)細(xì)胞中Toll 樣受體4 信號(hào)活化可能是POCD 發(fā)生的一個(gè)潛在機(jī)制。術(shù)后老年大鼠學(xué)習(xí)和記憶功能下降，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，海馬中被標(biāo)記的TLR4 上調(diào)，另外髓樣分化因子88（MyD88）及TIR 域含適配器誘導(dǎo)干擾素-β（TRIF）和促炎細(xì)胞因子[包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）]亦增加。 隨著手術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)，TLR4 的表達(dá)和促炎癥因子逐漸恢復(fù)正常， 大鼠的認(rèn)知功能也趨于正常。

2.2.3 tau 蛋白過度磷酸化

在阿爾茲海默癥模型中，tau 蛋白過度磷酸化可導(dǎo)致慢性的認(rèn)知功能異常。 tau 蛋白過度磷酸化是異氟醚誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)下游的一個(gè)靶點(diǎn)，是連接異氟醚誘導(dǎo)的相對(duì)短暫的神經(jīng)炎癥反應(yīng)到長(zhǎng)期認(rèn)知功能損害的橋梁。

3 術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響因素

3.1 年齡和既往腦血管病史

大手術(shù)后POCD 的危險(xiǎn)因素包括年齡和既往腦血管病史[6]。 隨著年紀(jì)的增大認(rèn)知功能的代償越來(lái)越弱。 POCD可以發(fā)生于任何年齡階段，如果患者年齡＞60 歲，POCD 可能持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，對(duì)日常生活影響更大。 有研究[6]對(duì)1064例＞18 歲行非心臟手術(shù)的患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示：在住院期間，年輕組（18～39 歲）POCD 的發(fā)生率為36.6%；中年組（40～59 歲）為30.4%；老年組（＞60 歲）為41.4%。 術(shù)后3個(gè)月后再次對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，POCD 的發(fā)生率在年輕組為5.7%、 中年組為5.6%、 老年組為12.7%。 故POCD 在成年非心臟手術(shù)后患者中很常見，但對(duì)老年患者的影響更持久。

影像學(xué)的結(jié)果顯示老年患者在術(shù)前常存在腦血管疾病。 ITO 等[7]證實(shí)患者在術(shù)前進(jìn)行MRI 檢查如果存在無(wú)癥狀的腦缺血，在冠脈搭橋術(shù)后發(fā)生POCD 的機(jī)會(huì)比不存在腦缺血的患者可能性大（15.2%∶4.9%）。

3.2 手術(shù)方式和麻醉方式對(duì)POCD 的影響

POCD 是一個(gè)術(shù)后常見的并發(fā)癥，不僅與心臟手術(shù)相關(guān)，也與非心臟手術(shù)相關(guān)。 在心臟手術(shù)中，POCD 的發(fā)生率3 個(gè)月后的發(fā)生率為7%～69%； 在非心臟手術(shù)中POCD 在術(shù)后7～9d 的發(fā)生率介于7%～71%；在42～48d 后POCD 的發(fā)生率則為6%～56%。

心臟手術(shù)后POCD 的發(fā)生率通常高于非心臟手術(shù)。 然而，Evered 等[8]做了一項(xiàng)研究，認(rèn)為術(shù)后認(rèn)知功能障礙與手術(shù)方式和麻醉方式無(wú)關(guān)。 此研究把644 例患者分成3 組，分別為鎮(zhèn)靜藥物下行冠脈造影術(shù) （coronary angiography ，CA）、 全麻下行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) （total hip joint replacement，THJR）、全麻下行冠脈搭橋手術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）。對(duì)照組為34 例老年人。術(shù)后7d 和3 個(gè)月后分別使用神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行測(cè)試。結(jié)果為術(shù)后7d 行冠脈搭橋手術(shù)的患者POCD 的發(fā)生率為43%， 高于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者17%。 但是3 個(gè)月后3組 患 者POCD （CA 組 為17%，CABG 為16%，THJR 為16%）的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.3 麻醉藥物對(duì)POCD 的影響

關(guān)于麻醉藥物對(duì)POCD 發(fā)生率的影響，不同的研究結(jié)果不太一致。 例如：使用靜脈麻醉藥與吸入麻醉藥相比或者局部麻醉和全身麻醉相比，POCD 發(fā)生率無(wú)明顯差異。另外局麻和全麻后POCD 發(fā)生率相比，雖然局麻后術(shù)后短期POCD 發(fā)生率降低，但在3 個(gè)月后無(wú)差別。同樣，接受全麻的患者在術(shù)后3d 內(nèi)認(rèn)知功能損害的發(fā)生率比局麻高。然而，目前尚無(wú)證據(jù)證明在非心臟手術(shù)術(shù)后，術(shù)后中期或長(zhǎng)期的認(rèn)知功能損害，靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥哪一種更有優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了氙氣麻醉與異丙酚麻醉后認(rèn)知功能發(fā)生率，結(jié)果表明，術(shù)后1d、7d 和30d 術(shù)后認(rèn)知功能的發(fā)生率沒有差異[9]。

右美托咪定為一種α2 受體拮抗劑， 通過藍(lán)斑核受體產(chǎn)生抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用，通過位于脊髓的受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用， 能減少應(yīng)激反應(yīng)并且沒有明顯的呼吸抑制作用。Guldbrand 等[10，11]采用前瞻性、雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在5 個(gè)國(guó)家375 個(gè)需要機(jī)械通氣的ICU 患者，2 組分別采用右美托咪定和咪唑安定鎮(zhèn)靜，結(jié)果顯示右美托咪定和咪唑安定相比， 用于長(zhǎng)期淺鎮(zhèn)靜右美托咪定能減少譫妄的發(fā)生率（54%比76.6%）[12]。

利多卡因是一種局麻藥，有抗炎的作用。 靜脈注射利多卡因能減少異氟醚導(dǎo)致的學(xué)習(xí)和記憶功能損害。異氟醚能激活蛋白酶3（誘導(dǎo)凋亡的一種關(guān)鍵酶），蛋白酶3 能促進(jìn)β 淀粉樣肽（Aβ ）的表達(dá)，Aβ 又能進(jìn)一步活化蛋白酶3。這種惡性循環(huán)可導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡。吸入異氟醚6h 后，蛋白酶3 的表達(dá)增加，而利多卡因能減少蛋白酶3 增長(zhǎng)的趨勢(shì)[13]。 故利多卡因?qū)φJ(rèn)知功能具有一定的保護(hù)作用。

3.4 鎮(zhèn)靜深度對(duì)認(rèn)知功能的影響

老年人行區(qū)域阻滯時(shí)常輔以鎮(zhèn)靜藥物，腦電雙頻譜指數(shù)（bispectral index，BIS）經(jīng)常用來(lái)監(jiān)測(cè)麻醉鎮(zhèn)靜的深度，輔助麻醉過程中滴定試的給予麻醉藥物。 有研究[14]檢測(cè)了BIS 監(jiān)測(cè)對(duì)非心臟手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響，具體做法是：全身麻醉狀態(tài)下將患者隨機(jī)分為常規(guī)監(jiān)測(cè)組和BIS 監(jiān)測(cè)組，BIS 監(jiān)測(cè)組行BIS 監(jiān)測(cè)并將BIS 值維持在40～60，麻醉醫(yī)師可根據(jù)BIS 結(jié)果調(diào)整麻醉用藥；常規(guī)監(jiān)測(cè)組主要根據(jù)患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)調(diào)整麻醉給藥方案，常規(guī)監(jiān)測(cè)組同樣進(jìn)行了BIS 監(jiān)測(cè)，此組的BIS 結(jié)果未透露給麻醉醫(yī)師。 術(shù)后1 周和3 個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行隨訪，評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，結(jié)果顯示1 周后2 組患者的POCD 發(fā)生率未見明顯差異，3 個(gè)月后BIS 檢測(cè)組POCD 的發(fā)生率低于常規(guī)監(jiān)測(cè)組。 其中對(duì)2 組術(shù)中BIS 結(jié)果進(jìn)行分析， 常規(guī)監(jiān)護(hù)組BIS的中位數(shù)為36，BIS 監(jiān)測(cè)組為53。 故BIS 監(jiān)測(cè)下調(diào)整麻醉深度能降低POCD 的發(fā)生率。

Sieber 等[15]選用114 例＞65 歲、在脊髓麻醉下行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年人做了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，其中1 組為淺鎮(zhèn)靜（BIS=80），另一組為深鎮(zhèn)靜（BIS=50），結(jié)果顯示，深鎮(zhèn)靜組的術(shù)后譫妄發(fā)生率高于淺鎮(zhèn)靜組 （40%∶19%，P＜0.05）。

3.5 術(shù)中血液制品的輸注對(duì)POCD 的影響

炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)是POCD 的發(fā)病機(jī)制之一，圍術(shù)期輸血可以增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。 有研究表明[16]，在行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)老年患者中，圍手術(shù)期輸血＞3 個(gè)單位的紅細(xì)胞是POCD發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，術(shù)中輸血是老年人行非心臟手術(shù)術(shù)后d1 出現(xiàn)譫妄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 輸血能增加炎癥反應(yīng)的易感性、免疫致敏、輸血相關(guān)性肺損傷，加重應(yīng)力損傷，術(shù)后全身炎癥反應(yīng)綜合征。

4 POCD 的防治

由于目前對(duì)于POCD 的發(fā)生機(jī)理尚未有清晰明確的認(rèn)識(shí)，因此預(yù)防POCD 的方法很少，Hartholt 等[17]提出了降低老年人POCD 發(fā)生率的幾點(diǎn)建議：維持凝血功能、避免長(zhǎng)期使用苯二氮卓類藥物、微創(chuàng)手術(shù)、縮短手術(shù)時(shí)間、早期出院、適當(dāng)鎮(zhèn)痛、足夠的圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持、社會(huì)支持。 國(guó)際術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究委員會(huì)的研究顯示[18]， 在術(shù)后10～14d 患有POCD 的患者中有一部分人在3 個(gè)月后認(rèn)知功能能提高或者恢復(fù)，而其他患者在術(shù)后1 年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間仍存在認(rèn)知功能障礙。 Phillips-Bute 等[19]對(duì)551 例行CABG 的患者進(jìn)行了1 年的隨訪，在術(shù)前和術(shù)后1 年分別進(jìn)行了認(rèn)知功能相關(guān)測(cè)試（包括5 個(gè)神經(jīng)生理測(cè)試，覆蓋多個(gè)認(rèn)知功能領(lǐng)域和一個(gè)對(duì)生活質(zhì)量的自我評(píng)價(jià)）。 盡管患者在CABG 術(shù)后1 年生活質(zhì)量有所提高，但患者的認(rèn)知功能卻有所下降。認(rèn)知功能的下降會(huì)導(dǎo)致增加勞動(dòng)力退出市場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn)， 加大社會(huì)保障系統(tǒng)壓力， 加重護(hù)理負(fù)擔(dān)。POCD 和抑郁癥之間無(wú)直接關(guān)聯(lián)，但是會(huì)增加術(shù)后患者的死亡率[20]。

術(shù)后認(rèn)知功能障礙是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，主要發(fā)生在老年患者麻醉和手術(shù)后。 在老年嚙齒目動(dòng)物中，吸入異氟醚能損害其認(rèn)知功能，但是幾乎沒有確切有效的臨床干預(yù)來(lái)預(yù)防和治療認(rèn)知功能障礙。米諾環(huán)素是一種四環(huán)素衍生物，對(duì)多種神經(jīng)退行性疾病有神經(jīng)保護(hù)作用。

4.1 米諾環(huán)素

Li 等[21]通過設(shè)置米諾環(huán)素預(yù)處理對(duì)異氟醚誘導(dǎo)的老年大鼠的認(rèn)知功能障礙的影響來(lái)進(jìn)行調(diào)查。 研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)處理的米諾環(huán)素顯著地減輕異氟醚誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，可能是抑制異氟醚誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6 的過度表達(dá)。此外，米諾環(huán)素下調(diào)異氟醚誘導(dǎo)裂解的caspase3 和Bax 的蛋白表達(dá)水平增加，bcl-2 蛋白水平上調(diào)。 這些發(fā)現(xiàn)顯示，米諾環(huán)素在防止異氟醚誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙是有益的，并建議米諾環(huán)素可作為一個(gè)臨床治療以減輕由異氟醚在老年患者引起的認(rèn)知功能障礙。

4.2 烏司他丁

烏司他丁能減輕神經(jīng)性炎癥但是不能提高認(rèn)知功能。術(shù)后認(rèn)知功能障礙是老年人常見的術(shù)后并發(fā)癥。越來(lái)越多的證據(jù)表明，神經(jīng)性炎癥可能是POCD 的根本原因。 有研究針對(duì)烏司他丁對(duì)神經(jīng)性炎癥的影響和麻醉和手術(shù)后老年大鼠的學(xué)習(xí)和記憶的影響進(jìn)行調(diào)查。異氟醚麻醉增加海馬IL-1β 的mRNA 表達(dá)水平， 肝部分切除后7 天海馬中IL-1β，TNF-α 和IL-6 的mRNA 表達(dá)增加，老年大鼠空間記憶減退。烏司他丁減少麻醉和手術(shù)引起的3 種細(xì)胞因子mRNA 水平增加，但并沒有改善老年大鼠的記憶損害[22]。

POCD 的最佳治療方式目前尚不清楚，最好的治療應(yīng)該是病因?qū)W治療，而對(duì)POCD 潛在的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)是病因?qū)W治療取得成功關(guān)鍵。

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