那格列奈新劑型研究進(jìn)展

任國飛

(浙江省蕭山醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 311202)

那格列奈是一種非磺脲類降血糖藥，被稱為速效餐時胰島素促分泌劑(rapid-acting prandial insulin releasers)。那格列奈通過短期、快速刺激胰島素分泌發(fā)揮餐時降血糖作用，可有效控制餐后高血糖的發(fā)生，而對空腹血糖無明顯影響。本品于1997 年由日本味之素、山之內(nèi)等3 家公司研發(fā)上市，2001 年由諾華制藥公司在美國獲批上市，而在中國于2003 年l1 月批準(zhǔn)上市。目前，市售的那格列奈主要有片劑和膠囊等劑型，對那格列奈的新劑型開發(fā)近年也多有研究。筆者就近幾年國內(nèi)外那格列奈的新劑型概述如下。

1 分散片

分散片系指在水中能迅速崩解均勻分散的片劑，可含于口腔中吮服或吞服，也可用分散后口服。分散片具有服用方便、崩解快、起效快、制備工藝簡單等優(yōu)點。在分散片的制備過程中，關(guān)鍵在于崩解劑的性能和加入方法。通常分散片中崩解劑的加入量要大于普通片。那格列奈的水溶性差，從而影響其在體內(nèi)的溶出和吸收，而制為分散片，可改善其溶出度，縮短起效時間，更便于老人和兒童服用。徐偉等[1]以交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，采用內(nèi)外加法，用φ=5%PVP 溶液作潤濕劑制得那格列奈分散片。每片含那格列奈30 mg;那格列奈分散片2 片在100 mL 水中3 min內(nèi)全部崩解，并通過2 號篩;在溶出度試驗中，在10 min 內(nèi)分散片的溶出度略快于進(jìn)口普通片，在30 min 內(nèi)均全部溶出。程志等[2]考察了那格列奈分散片與進(jìn)口普通片在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)，服用劑量為120 mg，分散片的峰濃度( Cmax)為(9.1±1.7)mg/L，達(dá)峰時間( tmax)為(0.7 ±0.3)h，普通片Cmax為(7.7 ±2.1)mg/L，tmax為(1.9±1.1)h。結(jié)果表明，口服分散片峰濃度略高于普通片，但無統(tǒng)計學(xué)差異(P ＞0.05);達(dá)峰時間顯著快于普通片，相對生物利用度為94.7%，具有生物等效性。

2 軟膠囊

那格列奈由于在水中不溶，在胃中吸收受其釋放度的顯著影響，有報道市售那格列奈片存在儲存過程中釋放度不合格的問題[3]。此外，那格列奈還有嚴(yán)重的不良?xì)馕?。軟膠囊具有可掩蓋不良?xì)馕?、吸收快、穩(wěn)定性好、生物利用度高、服用方便等特點。倪志偉[4]等通過制備那格列奈乳液軟膠囊來解決那格列奈水溶性等問題，以聚氧乙烯氫化蓖麻油40 為乳化劑，1，2 -丙二醇為助乳劑，大豆油為油相，三者比例為50 ∶30 ∶20。那格列奈溶于乙醇中，加入乳化劑及助乳劑(比例為4 ∶1)，攪拌混合5 min，再加入大豆油，攪拌5 min 即得那格列奈的納米濃乳液，以明膠甘油為囊材壓制軟膠囊，每粒膠囊含藥30 mg。以pH=6.6 磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，在10 min 的溶出度即可達(dá)90%以上。留樣12 個月后測定溶出度，溶出效果不變。

3 緩/控釋劑型

普通的口服降糖藥可大致分為兩類，一類以控制餐后血糖(PBG)為主，一類以控制空腹血糖(FBG)為主，前者主要有胰島素促泌劑、α-糖苷酶抑制劑等，后者主要為二甲雙胍等。那格列奈口服吸收迅速，血中清除快，主要用于控制餐后血糖。那格列奈在胃中僅部分吸收，但在小腸全區(qū)域內(nèi)均有吸收[5]。研究結(jié)果可知，可通過選用腸溶材料來制得那格列奈的緩控釋制劑，為同時控制空腹和餐后血糖提供一種可能性。

Makino 等[6]以甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D 和(或)聚(丙烯酸甲酯-co-甲基異丁烯酸-co-異丁烯酸)作為包衣材料，制得那格列奈A，B，C 3 種緩釋顆粒，所用包衣材料分別如下:A 為22% W/W甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D，B 為31.4% W/ W 甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D和聚(丙烯酸甲酯-co-甲基異丁烯酸-co-異丁烯酸)，其中B 的重量之比為1:9，C 為31.6% W/W 聚(丙烯酸甲酯-co-甲基異丁烯酸-co-異丁烯酸)。該研究中所得即釋顆粒粒徑小于250 μm，包衣顆粒粒徑在1 mm。將緩釋顆粒與即釋顆粒混合后壓片，即得那格列奈緩釋片A，B，C(緩釋和即釋部分所含那格列奈分別為90 和60 mg)。在體外釋放試驗，在pH=1.2 緩沖液中，3 種片劑在120 min 內(nèi)釋放了約40%，表明僅即釋顆粒中的的那格列奈溶出;為中性緩沖液(pH 5.5 ～6.8)中，3 種片劑表現(xiàn)出不同程度的釋放，pH=6.5 時緩釋片A 和B 在60 min 內(nèi)釋放88% ～95%，緩釋片C 在pH=6.5 時釋放70%，在pH=6.8 時釋放100%。以犬為試驗動物，多次給藥那格列奈緩釋片C 和那格列奈普通片(那格列奈60 mg)后，一日2 次(間隔12 h)，結(jié)果表明緩釋片C 給藥后 可 出 現(xiàn)2 次 峰 值，Cmax分 別 為(14.03 ±1.05)μg/mL 和(15.87 ±1.13)μg/mL，tmax為1.0 h 和9.0 h，即釋片劑(60 mg那格列奈)的Cmax為(15.63 ±1.08)μg/mL，tmax為0.75 h。重復(fù)給藥后，與給藥前血糖相比那格列奈緩釋片最大可使餐后血糖降低約78.7%，使空腹血糖最大降低約73.9%。這表明開發(fā)降糖藥物的緩控釋制劑，可為中重度糖尿病患者同時降餐后血糖和空腹血糖帶來可能性，可減少患者服藥次數(shù)，提高患者依從性。

4 納米粒

納米粒給藥系統(tǒng)在實現(xiàn)藥物靶向給藥和緩控釋方等方面表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，成為近年來藥劑學(xué)領(lǐng)域的研究熱點之一。它們可改變藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)特征，增加藥物在靶器官的分布量，從而提高療效、減輕毒副作用。常見的制備納米粒給藥系統(tǒng)的載體材料包括聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PLG)、聚丙交酯乙交酯(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚丙烯酰胺類、聚甲基丙烯酸烷酯類、三硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇棕櫚酸酯等。那格列奈在納米粒給藥系統(tǒng)方面也已有一定的進(jìn)展。

Kaleemuddin 等[7]選用聚ε-聚己內(nèi)酯(PCL)作為載體材料，采用乳化蒸發(fā)法制備得那格列奈納米粒，以減少藥物給藥頻率和不良反應(yīng)，提高生物利用度。經(jīng)處方優(yōu)化，確立5% W/ W 聚合物為最佳工藝方案，所得納米粒粒徑為(310.40±11.42)nm，包封率為(64.09±4.27)%。經(jīng)體外釋放試驗顯示，制得的那格列奈納米?？稍?2 h 內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物，該藥物釋放遵循Fickian 擴(kuò)散機(jī)制。在體內(nèi)試驗中，大鼠灌胃給藥納米粒(那格列奈含量為60 mg)后，與傳統(tǒng)片劑相比(那格列奈片60 mg)納米粒在12 h 內(nèi)顯示出顯著的持續(xù)降血糖作用(P ＜0.05)，甚至在超過12 h 時仍有一定降糖作用。加速試驗(1 個月)證實納米粒的包封率未出現(xiàn)顯著變化。

5 pH 敏感型水凝膠

水凝膠是一種由親水性聚合物經(jīng)氫鍵、化學(xué)鍵或范德華力等形式纏結(jié)產(chǎn)生的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，具有在水中溶脹并保持固態(tài)形狀、不溶于水的特性。受外界不同刺激信號的影響，水凝膠體積會發(fā)生不同程度的改變，pH 敏感型水凝膠就是pH、離子強(qiáng)度變化作用下水凝膠體積變化形成的高分子凝膠。用于制作pH-敏感型水凝膠的合成聚合物包括殼聚糖、海藻酸、環(huán)糊精、纖維素衍生物等天然聚合糖以及聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚氧乙烯等合成聚合物。其制作方法可分為交聯(lián)聚合、接枝共聚和互穿網(wǎng)絡(luò)3 種。Vaghani 等[8]將殼聚糖與氯乙酸在堿性條件下反應(yīng)制得羧甲基殼聚糖(CMCTs)，取代度測得為0.68。以羧甲基殼聚糖作為載體材料制得那格列奈pH 敏感型水凝膠，產(chǎn)率為82% ，載藥率為75%。該水凝膠在pH=1.2 時幾乎無溶脹，在pH=6.8 時可迅速溶脹，在pH=7.4 時緩慢溶脹，呈線性溶脹。該水凝膠的體外釋放曲線顯示出雙相釋放模式，釋放模式為非fickian 擴(kuò)散機(jī)制。在水凝膠制備過程中那格列奈無化學(xué)改變。

6 其他

于大海等[9]用2 -羥丙基-β-環(huán)糊精(HPCD)對那格列奈包合，分別采用冷凍干燥法和研磨法制得包合物，增大了那格列奈的溶解度，掩蓋不良?xì)馕?，并提高了那格列奈的體外溶出度。

那格列奈和二甲雙胍合用可發(fā)揮協(xié)同作用，可有效控制餐后及空腹血糖，可減少二甲雙胍用量，適用于中、重度高血糖患者的治療，也適用于肥胖的糖尿病患者。為了減少服藥量，提高患者依從性，胡連棟等[10]研發(fā)了那格列奈/二甲雙胍雙層片，將那格列奈與輔料混勻，用黏合劑制軟材，過18 目篩制粒，50℃烘干，20 目篩整粒，干顆粒中加入剩余的低取代羥丙基纖維素和適量硬脂酸鎂、滑石粉混勻。崩解劑低取代羥丙基纖維素采用內(nèi)加法和外加法，比例為3 ∶1。先將二甲雙胍緩釋層預(yù)壓，再加上那格列奈速釋層，壓片，即得雙層片。每片重530 mg，含鹽酸二甲雙胍250 mg，那格列奈30 mg，每次服用2 片。

7 結(jié)語

那格列奈通過作用于胰島β 細(xì)胞，快速、短暫地關(guān)閉K+-ATP通道，使Ⅰ相胰島素分泌得以恢復(fù)，產(chǎn)生類似于生理性胰島素的分泌模式，降低餐時、餐后血糖。長期餐前應(yīng)用小劑量的那格列奈30 或60 mg，是延緩糖耐量減低者向糖尿病轉(zhuǎn)變的又一安全、有效的干預(yù)措施[11]。因此，理論上講那格列奈有望成為治療糖耐量減低(IGT)和預(yù)防2 型糖尿病及心血管疾病的理想藥物。

綜合上述的幾種新劑型的特點，分散片崩解快、溶出快、服用方便、工藝相對簡單，目前國內(nèi)已有企業(yè)成功上市那格列奈分散片;軟膠囊可解決那格列奈水溶性的問題，改善溶出度，同時具有美觀的優(yōu)勢，不足之處是工藝較普通劑型復(fù)雜、成本高，但軟膠囊仍不失為一種那格列奈可發(fā)展的新劑型，期待那格列奈軟膠囊的早日上市;緩控釋制劑有其固有的優(yōu)勢，如減少給藥次數(shù)、提高患者依從性、提高藥物療效、降低毒副作用等，在研發(fā)投入方面也有一定的優(yōu)勢，如技術(shù)含量高、利潤豐厚，與納米粒、透皮給藥制劑等相比資金投入少、研發(fā)周期短，經(jīng)濟(jì)風(fēng)險小等。目前，對那格列奈緩控釋劑型、納米粒、pH 敏感型水凝膠等新劑型方面的文獻(xiàn)報道不多，在研究開發(fā)上仍需進(jìn)行大量工作，如對載體材料的選擇，載藥性能的研究及生產(chǎn)工藝的優(yōu)化等。針對那格列奈的新劑型研究尚處于起步階段，應(yīng)用新技術(shù)、新工藝、新輔料等開發(fā)新劑型，以提高和延長那格列奈的降糖作用，期待那格列奈新型制劑的開發(fā)和上市。

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