運動鍛煉治療血管性癡呆的分子機制研究進展

郝勃舒 于 芳

（中北大學體育學院，山西 太原 030051）

血管性癡呆（vascular dementia，VD），是老年癡呆的主要類型，主要是由于缺血性或出血性腦血管疾病等所引起的腦損害，從而導致癡呆，其主要表現為學習記憶下降、認知功能減退、語言障礙、運動能力降低、空間感不足以及人格障礙，其患病率大約占腦卒中幸存者的1/3[1]。在我國血管性癡呆的患病率約為1.1%~3.0%。血管性癡呆被認為是當今唯一一種可以預防、治療的癡呆類型，所以基于對血管性癡呆的初步認識，隨著對血管性癡呆的研究逐步深入，尤其是在細胞水平和分子水平的深入研究，現將有關運動鍛煉對血管性癡呆的分子機制研究情況進行綜述。

1 運動鍛煉抗自由基損傷

腦血流量的減少是造成血管性癡呆的主要原因。研究表明，血管性癡呆的學習認知功能的損傷程度和腦血流量降低的程度是成正比的。

急性腦缺血和再灌注損傷，會產生大量的自由基，同時清除自由基的酶的活性和功能也在降低，開啟自由基連鎖反應，加重腦缺血性損傷。機體內的自由基水平是影響大腦學習記憶能力的重要因素。

自由基會與多不飽和脂肪酸反應生成脂質過氧化物，此時多不飽和脂肪酸就會代謝生成丙二醛（MDA），而MDA的含量的多少就可以反映出自由基水平以及脂質過氧化的程度[2]。腦組織受自由基的損害較大的原因是：由于腦組織中有大量的、高濃度的不飽和脂肪酸，特別容易和自由基發(fā)生反應生成脂質過氧化物；由于腦組織的相對耗氧量又非常高，對缺氧條件是非常敏感的；由于腦內缺乏清除自由基的功能；由于特殊腦區(qū)內鐵的含量較高。在對血管性癡呆的基礎研究中，可以通過檢測腦內超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）含量的變化，從而來判定機體清除自由基的能力。

顧麗燕[3]等研究運動療法改善腦功能，檢測大鼠4周及8周有氧跑臺運動后，大鼠的MDA水平下降，SOD水平上升，實驗結果表明，長時間有氧運動可降低大鼠腦組織中脂質過氧化水平，減少氧自由基的損害作用，促進腦組織再生修復能力。

趙燕燕[4]等研究表明，運動鍛煉對能夠提高亞硝酸鈉導致學習記憶鞏固障礙模型小鼠空間學習記憶能力，對老年癡呆的學習記憶功能具有明顯的改善作用，其作用機制可能是運動鍛煉后提高了機體的自由基清除能力，降低SOD水平，增加血流量和提高機體耐缺氧能力。

2 運動鍛煉抑制細胞凋亡

血管性癡呆發(fā)病時，海馬及新皮層等部位產生大量引起細胞凋亡的自由基、興奮性氨基酸、谷氨酸受體過度激活，并導致細胞內Ca2+超載，誘導細胞凋亡的發(fā)生，而血管性癡呆的最終病理表現就是細胞凋亡。

目前的研究已經證實，由缺血性細胞死亡導致細胞凋亡的主要依據在生物學，形態(tài)學研究中都有缺血神經元凋亡特征；遺傳或藥理作用的干預，有選擇性阻斷凋亡的級聯過程具有保護缺血腦細胞死亡的作用；分子和細胞凋亡的caspase活化的特異性標記物，研究表明，在局灶性腦缺血后幾個小時皮質與caspase-3的活化和紋狀體神經元[5]。

黃志輝[6]等研究有氧運動對老年大鼠腦組織細胞凋亡有抑制作用，并且有氧運動對腦組織新報有明顯的保護作用。

汪洋[7]的不同運動模型下大鼠海馬神經細胞凋亡對學習、記憶的影響研究表明，長期適宜的游泳運動促使Bcl-2的表達增多，有利于海馬神經細胞的生存。

李紅玲[8]研究表明，對腦出血大鼠進行早期跑籠運動訓練，并于不同時間點，取血腫周圍及海馬區(qū)腦組組織，分別對海馬腦組織進行免疫組織化學法、流式細胞分析和RT-PCR技術檢測細胞凋亡及其相關基因。結果表明，早期的運動訓練可以明顯的改善由于腦出血后造成的大鼠神經功能缺失損傷；結果也顯示出早期鍛煉還可以抑制血腫周圍及海馬區(qū)神經細胞的凋亡，并且增強了血腫周圍、大腦皮層及海馬區(qū)小血管的生長。

據此我們可以推斷出，早期運動訓練可抑制腦出血后造成的神經細胞凋亡，同時增加小血管的分布，從而促進神經功能的恢復。

王強[9]用MCAO模型研究不同強度運動訓練對腦缺血再灌注大鼠腦內臂板蛋白3A（S ema 3A）受體神經纖毛蛋白-1（NP-1）的表達以及缺血側腦細胞凋亡的影響，結果表明，運動鍛煉可明顯減少腦缺血再灌注大鼠S ema 3A、NP-1及T U NE L陽性細胞表達，促進其運動功能的恢復和重塑神經功能，加強運動訓練的效果更明顯。

3 運動鍛煉改善血管活性物質

最近幾年的實驗研究已經證明，NO在機體內是具有生物學功能的，尤其是重要的角色之間的信息傳輸，在中樞神經系統(tǒng)中的細胞；也有研究發(fā)現NO與學習記憶以及突觸可塑性是密切相關的[10]。NO與學習記憶兩者之間的關系主要表現是NO在小腦、海馬長時程突觸放電增強（L TP）中的雙向調節(jié)作用。NO擔任的是逆行信使的角色，主要是參與誘導并且完成L TP，對突觸可塑性的形成的影響非常大[11]。

在早期，一般由GNOS激活產生NO可通過鳥苷酸環(huán)化酶來增加cGMP的水平，從而使腦血管擴張，在腦缺血區(qū)使血流量增加，從而達到了防止細胞凋亡，保護腦組織的目的，而HNOS及iNOS激活產生的NO卻激活凋亡級聯反應通向細胞死亡的最終共同通路，誘導細胞凋亡。

李寧川[12]用不同強度游泳訓練找到適當的運動訓練可提高腦組織中eNOS活性，從而有利于調節(jié)腦血流，對調節(jié)大腦功能有著一定的促進作用；長期高負荷運動訓練可增加腦組織iNOS活性，腦的功能可能會導致運動性疲勞的產生及過度訓練的發(fā)生。

李峰[13]的不同強度大鼠跑臺得出NOSmRNA在安靜組大鼠腦組織海馬和丘腦等部位均有強烈的表達，說明在正常情況下，NOS在腦組織中功能活躍；適量的運動訓練對照組與安靜組無顯著性差異，表明適當運動訓練對大鼠腦組織NOS活性影響不大，進行大負荷運動的強化訓練組表達效果顯著下降，表明疲勞導致腦組織中NOS活性減弱。

4 運動鍛煉調節(jié)神經遞質

乙酰膽堿是參與形成記憶功能的一種重要神經遞質，目前的研究表明，學習記憶功能的形成和儲存與膽堿能系統(tǒng)兩者之間有著非常密切的關系，主要表現為在血管性癡呆大鼠中可發(fā)現的腦組織乙酰膽堿合成酶（ACHE）的活性明顯是升高的[14]，膽堿乙酰轉移酶（CHAT）免疫組化也表明CHAT免疫反應陽性神經元和纖維數量在海馬CAI區(qū)也有著明顯的減少，這與大鼠的學習記憶障礙程度呈現正相關關系[15]。運動可以影響腦中乙酰膽堿酯酶活力，進而改善損傷的中樞膽堿能系統(tǒng)。

崔建梅[16]研究證實，長期游泳運動可改善衰老大鼠的學習和記憶能力，機理可能與游泳運動提高衰老大鼠抗氧化能力、改善受損的中樞膽堿能系統(tǒng)和增強大鼠海馬C A1、C A3、D G區(qū)n N O S的表達有關。

5 運動鍛煉調控基因表達

腦源性神經營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor），簡稱B D NF，是神經營養(yǎng)因子中的一種廣泛分布在中樞神經系統(tǒng)內的在腦內合成的蛋白質。它在中樞神經系統(tǒng)發(fā)育過程的作用是十分重要的，它對于神經元的存活、分化、生長發(fā)育至關重要，而且BDNF能夠防止神經元受損或死亡、具有改善神經元的病理狀態(tài)、促進受損傷神經元再生和分化等生物功能效應。對于成熟的中樞及周圍神經系統(tǒng)的神經元而言，BDNF也是維持其生存及正常生理功能必不可少的。BDNF的基因表達與學習記憶有著密切的關系。

婁淑杰[17]采用可逆性阻塞大腦中動脈的方法建立大鼠單側腦缺血再灌注模型，對1周跑臺運動的大鼠進行BDNFmRNA檢測，實驗表明對照組和運動組大鼠缺血側海馬BDNFmRNA表達量顯著高于非缺血側。運動組大鼠缺血側海馬BDNFmRNA表達量明顯高于對照組。

高自軍[18]等研究顯示，運動干預可誘導腦源性神經營養(yǎng)因子BDNF的基因表達上調，合成分泌增多；可以促進腦損傷后的恢復、提高抑郁癥的治療效果、預防老年癡呆和增強記憶能力；對大腦的健康有良好效果。

6 小結

綜上所述，運動鍛煉對患有血管性癡呆類型的病人是有著積極的康復作用的，這些研究不管是在實驗研究的基礎上還是在臨床的表現上都有了一定的進展，但是到目前為止，血管性癡呆疾病確切的發(fā)病機制還未明了，這也說明了目前的研究仍然存在這很大不足和很多局限性。

如何定量的適宜運動也沒有統(tǒng)一的標準。運動鍛煉對血管性癡呆的作用是，復雜的、多層次的、多途徑的研究。運動鍛煉可從整體上調節(jié)機體，沒用副作用，使人在運動的同時感到心情愉悅，表現了運動對血管性癡呆康復的優(yōu)勢。

血管性癡呆的發(fā)病機制是多種多樣，沒有一個動物模型能夠完好的模擬出血管性癡呆的病情，只能夠是最大限度的模擬人類血管癡呆的類型。

目前應用較多的血管性癡呆模型是“四血管阻斷法”、“雙側頸總動脈永久巨結扎的腦缺血模型”、“雙側頸總動脈缺血再灌注法”、“栓塞法”、“立體定向光化學誘導腦梗死模型”等[19,20,21,22]。這些模型能夠模擬出來一部分血管性癡呆類型的病情，但是與臨床上所表現的實際病情還有一定偏差，從而也影響了對血管性癡呆的研究與治療。

因此，建立一個完善的、有科學依據的、貼近臨床表現的血管性癡呆模型具有非常重要的意義。

近年來，研究血管性癡呆疾病主要是從清除自由基、抑制細胞凋亡、改善血管活性物質等幾方面進行研究，而這些因素是否對血管性癡呆的發(fā)病機制是否有決定性的影響以及各方面因素是否存在著相互作用仍沒有確切的答案，并且關于運動鍛煉影響血管性癡呆的研究還很少，運動鍛煉是否預防或減少血管性癡呆的發(fā)生仍然沒有證實。

因此，充分的利用分子生物學、病理學、形態(tài)學等多方面科學知識，運用先進的科學實驗方法和成熟的實驗技術，選擇更為準確的科學實驗指標，以更為理想的血管性癡呆模型為依托，探索出更為準確的運動預防、運動治療、運動康復血管性癡呆的方法，這也是我們今后研究的重要方向。

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