樹突細(xì)胞/細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療肺癌33例臨床分析

李建忠，高 峰，梁 兵，馬朝暉

解放軍第211醫(yī)院胸心外科，黑龍江 哈爾濱 150000

肺癌是患病率和死亡率最高的惡性腫瘤，全世界每年新發(fā)患者160萬例，因肺癌死亡140萬例，分別占全部惡性腫瘤的13%和18%[1]。近年來，隨著腫瘤生物治療的發(fā)展，肺癌的生物治療越來越受到關(guān)注。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine induced killer，CIK)和樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)是生物治療的主要手段[2-4]。CIK是以CD3+、CD56+、CD4+、CD8+T細(xì)胞為主要的效應(yīng)細(xì)胞異質(zhì)細(xì)胞群，具有增長快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣等優(yōu)點；DC是體內(nèi)功能最強(qiáng)大的專職抗原提呈細(xì)胞， 是唯一能激活幼稚T細(xì)胞(naive T cell)的抗原提呈細(xì)胞，與CIK共同培養(yǎng)可促進(jìn)CIK的增殖，并加強(qiáng)其功能。2012年6月-2013年12月，解放軍第211醫(yī)院對33例肺癌根治術(shù)后患者輔助應(yīng)用生物治療，臨床效果滿意。報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 33例均經(jīng)病理證實為肺癌，預(yù)計生存期>5個月，其中男21例，女12例，平均年齡(63.7±10.4)歲。 肺鱗癌18例，腺癌12例，小細(xì)胞癌3例，全部為無法手術(shù)，或術(shù)后肝、肺、骨轉(zhuǎn)移或原病灶復(fù)發(fā)患者為多。25例經(jīng)過化療或化療+放療、介入治療等。8例為對其他治療方法不能耐受者。

1.2 方法 患者入院時間平均為術(shù)后(12±4.78)個月。入院后抽血行血常規(guī)檢查。檢測患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物，同時采集患者外周血中單核細(xì)胞。DC和CIK細(xì)胞培養(yǎng)10～14 d后行自體回輸， DC每周1次共3次，CIK每天1次共4次，回輸后6～8 d抽血檢查。療程為每月1次，共4～6次。治療同時未使用其他療法。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理，應(yīng)用Fisher精確概率法進(jìn)行檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 CIK細(xì)胞數(shù)量增殖情況 開始培養(yǎng)時CIK數(shù)量為(1.12～3.56)×108個，培養(yǎng)的前3 d數(shù)量略有減少，但隨后即快速增長，3 d增長2～3倍，在第6天時增長到(1.45～3.69)× 109個，第9天時為(5.47～8.89)×109個。再加入DC后增長速度明顯加快，每3 d可增長3～4倍，至第12天時細(xì)胞數(shù)量為(8.12～12.78)× 109個。33例CIK來源全部來自自體外周血。

2.2 33例生物治療前后腫瘤標(biāo)志物的變化 33例生物治療前后，外周血中CEA、CA125均有明顯下降，與治療前相比，P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 生物免疫治療前后腫瘤標(biāo)記物的變化±s)

2.3 33例生物治療前后CD分子的變化 33例生物治療前后外周血中CD分子的表達(dá)有較大幅度的提高，與治療前相比，P<0.05.差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 生物治療前后CD分子的變化±s)

3 討 論

世界衛(wèi)生組織(WHO)依據(jù)目前惡性腫瘤的發(fā)展趨勢，推測至2020年罹患惡性腫瘤的人數(shù)將比現(xiàn)在增加50%，每年新增惡性腫瘤的人數(shù)將達(dá)1 500萬人，而且發(fā)病率最高的惡性腫瘤是肺癌。由于診療技術(shù)發(fā)展限制，大多數(shù)肺癌患者在明確診斷時已失去手術(shù)根治的機(jī)會，放化療副作用大，患者耐受性差，治療效果差，以致肺癌死亡例數(shù)占所有癌癥死亡人數(shù)的17.8%，病死率較排位第2的胃癌高出7.4個百分點[5]。研究表明，肺癌由于缺少非主要組織相容性抗原(MHC)等能激活T細(xì)胞的分子，得以逃脫T細(xì)胞介導(dǎo)的主動免疫。通過增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的主動免疫，可以增強(qiáng)人體對肺癌的免疫力。目前，生物治療已成為肺癌常規(guī)治療的重要輔助手段。

DC細(xì)胞是人體內(nèi)最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)，不僅可刺激初始T細(xì)胞增殖，而且還可以誘導(dǎo)初始免疫應(yīng)答，在抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。利用腫瘤細(xì)胞負(fù)載DC(疫苗)回輸體內(nèi)，可激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫應(yīng)答[6]。CIK細(xì)胞是一種將人外周血單核細(xì)胞在體外行多種細(xì)胞因子共同培養(yǎng)后獲得的一種異質(zhì)細(xì)胞，具備T淋巴細(xì)胞抗腫瘤活性和非主要組織相容性復(fù)合體(MHC)限制性殺瘤的優(yōu)點。CD3+、CD56+T細(xì)胞是CIK群體中主要效應(yīng)細(xì)胞[7]，CIK細(xì)胞具有增殖速度快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣等優(yōu)點。研究表明，將DC細(xì)胞和CIK細(xì)胞共同培養(yǎng)出的DC-CIK細(xì)胞能夠?qū)⒍叩膬?yōu)點相結(jié)合，增強(qiáng)對肺癌組織的特異性殺傷作用。臨床研究證明，對33例肺癌患者行DC/CIK治療后，肺癌標(biāo)志物大幅下降。外周血中CIK細(xì)胞及DC、CD8+、CTL細(xì)胞保持高水平，提示生物治療后，患者體內(nèi)具有很強(qiáng)的細(xì)胞免疫功能?？梢灶A(yù)見，將DC/CIK治療聯(lián)合手術(shù)及放化療，可減少肺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高患者的生存期。

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