帕金森病的神經(jīng)保護(hù)治療研究現(xiàn)況

汪寧

【摘要】帕金森病是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一，多認(rèn)為是一種老年性病變，紋狀體多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)遞質(zhì)水平下降是產(chǎn)生PD運(yùn)動(dòng)癥狀的主要因素。目前藥物治療是首選且是主要的手段，手術(shù)治療則是有效補(bǔ)充手段?，F(xiàn)就將帕金森病神經(jīng)保護(hù)治療研究現(xiàn)在和進(jìn)展做一簡要回顧。

【關(guān)鍵詞】帕金森??；神經(jīng)保護(hù)；藥物；治療

中國帕金森病治療指南的藥物治療部分提出：原則上PD一旦被診斷就應(yīng)及早予以保護(hù)性治療，保護(hù)性治療的目的是延緩疾病的發(fā)展，改善患者的癥狀。對于帕金森病的神經(jīng)保護(hù)治療，應(yīng)該是指那些通過影響病因及發(fā)病機(jī)制中的某些中間環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)而帶來長期益處的措施，或指能推遲疾病發(fā)病或發(fā)展為目的的治療方法。目前為止已進(jìn)行的和篩出的藥物：單胺氧化酶 B抑制劑司來吉蘭和雷沙吉蘭、神經(jīng)營養(yǎng)因子、多種DR激動(dòng)劑（普拉克索）、膠質(zhì)細(xì)胞系源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、輔酶Q10和維生素E以及各種中藥。

單胺氧化酶B抑制劑

單胺氧化酶B抑制劑（MAO-B）是腦基底神經(jīng)節(jié)主要的MAO亞型，多在膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，主要參與多巴胺的降解。在基礎(chǔ)研究中表明，B型單胺氧化酶能夠氧化1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）生成MPP+，MPP+是一種能夠抑制線粒體功能并導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元退化凋亡的神經(jīng)毒素。B型單胺氧化酶抑制劑能夠保護(hù)由MPTP誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元的損傷。MAO-B抑制劑司來吉蘭可阻止MPTP誘發(fā)的猴或小鼠PD綜合征。

司來吉蘭和維生素E治療PD試驗(yàn)（DATATOP）是第一個(gè)進(jìn)行關(guān)于神經(jīng)保護(hù)性治療的臨床試驗(yàn)研究。在DATATOP研究結(jié)果表明：司來吉蘭可延緩運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)展、改善運(yùn)動(dòng)癥狀，使早期PD患者應(yīng)用左旋多巴治療運(yùn)動(dòng)功能障礙的起始時(shí)間可能推遲約9個(gè)月，提示其可能具有潛在神經(jīng)保護(hù)作用。然而，司來吉蘭對早期PD病人有微弱的短期癥狀改善作用，該研究中沒有設(shè)置口服用藥前洗脫期，因此難以判斷是神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)還是本身癥狀改善效應(yīng)。即使設(shè)置了洗脫期，由于對洗脫期時(shí)間窗的設(shè)定還不好確定，同樣會(huì)影響觀察是癥狀改善效應(yīng)還是神經(jīng)保護(hù)作用。由于臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在不少問題，因此不好確定司立吉林是否對PD患者具有神經(jīng)保護(hù)作用。但是目前臨床上作為保護(hù)性治療的藥物主要是單胺氧化酶抑制劑，盡管對這些臨床研究的結(jié)果尚需進(jìn)一步證實(shí)。

自由基清除劑（維生素E，輔酶Q10，姜黃素）

維生素E是天然自由基清除劑，有抗氧化作用，PD早期尤其是未經(jīng)治療患者用維生素E和司來吉蘭可能減緩黑質(zhì)細(xì)胞變性、延緩疾病進(jìn)展。而DATATOP研究結(jié)果提示：補(bǔ)充維生素E不能推遲PD病人帕金森病相關(guān)癥狀的出現(xiàn)，提示維生素E可能并無神經(jīng)保護(hù)作用。

輔酶Q10是線粒體復(fù)合體Ⅰ和Ⅱ的電子受體，同樣是一種有效的抗氧化劑和自由基清除劑。但并沒有在相關(guān)基礎(chǔ)研究中充分證實(shí)，未能進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

姜黃素是從姜黃中提取的酚性色素，是一種天然的抗氧化劑，其抗氧化活性主要與Nrf2/ARE信號(hào)通路和活化有關(guān)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明它具有抗氧化作用。在本試驗(yàn)中姜黃素可降低魚藤酮對PC12細(xì)胞的生長抑制率，增加細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化酶的活性，抑制魚藤酮造成的細(xì)胞ROS生成的增加，其可能是通過激活Nrf2/ARE信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)元的保護(hù)作用。同時(shí)有報(bào)道指出：姜黃素對MPP+介導(dǎo)的PC12細(xì)胞的凋亡提供顯著的細(xì)胞保護(hù)作用，主要是通過Bcl2-線粒體-ROS-iNOS通路對MPP+誘導(dǎo)PC12凋亡的保護(hù)作用。

多巴胺受體拮抗劑

在PD的治療中，多巴胺受體激動(dòng)劑可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，其對早期帕金森病患者及具有重要的質(zhì)量作用，其長期的副作用亦容易被接受。目前大多推崇的非麥角類多巴胺受體（DR）激動(dòng)劑被廣泛單獨(dú)使用或者是作為輔助藥物使用來減輕應(yīng)用左旋多巴所產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙。吡貝地爾緩釋片和普拉克索由于在血漿中有著較長的半衰期，因此能避免對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而可以預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生，其可能是通過此方式發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。吡貝地爾緩釋片的應(yīng)用都可以顯著改善震顫，運(yùn)動(dòng)遲緩，肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀；并顯著推遲左旋多巴使用時(shí)間，減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥；由于其可以改善患者的認(rèn)知功能，可以顯著改善患者日常生活能力。

神經(jīng)營養(yǎng)因子

神經(jīng)營養(yǎng)因子是促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育、生長和分化，支持成熟神經(jīng)元的一類蛋白質(zhì)。針對DA能神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)因子，如膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）被認(rèn)為是目前PD保護(hù)性治療的重要發(fā)展方向，特別是GDNF在臨床試驗(yàn)研究中顯示的明顯效應(yīng)尤為引人注目，其有可能成為極具潛力的PD的神經(jīng)保護(hù)治療藥物。

PD神經(jīng)保護(hù)性治療研究現(xiàn)狀及存在的問題

在中國帕金森病治療指南中指出：目前臨床上作為保護(hù)性治療的藥物主要是單胺氧化酶B型抑制劑；司來吉蘭聯(lián)合維生素E治療PD可延緩疾病發(fā)展，推遲使用左旋多巴的時(shí)間，但尚需進(jìn)一步證實(shí)。另有一些已用于PD臨床治療的藥物，如DA受體激動(dòng)劑、金剛烷胺在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中被認(rèn)為也具有神經(jīng)保護(hù)性作用，但尚無相關(guān)的臨床研究報(bào)道，大劑量輔酶的Q10臨床試驗(yàn)可能有神經(jīng)保護(hù)作用，但需進(jìn)一步證實(shí)。

已有的PD保護(hù)性治療研究大多集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。對于臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)壳斑€有諸多問題：沒有良好的生物學(xué)指標(biāo)來檢測；不能很好的分清是藥物的癥狀改善效應(yīng)還是藥物的神經(jīng)保護(hù)作用；臨床實(shí)驗(yàn)還要有洗脫期，對于洗脫期的時(shí)間窗的設(shè)定還不好確定，這同樣影響觀察是癥狀改善效應(yīng)還是神經(jīng)保護(hù)作用。

目前，正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PD保護(hù)性治療措施只有抗氧化劑。同時(shí)對PD的病因的明確、合適的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀⑴R床生物學(xué)檢測指標(biāo)都影響到PD的神經(jīng)保護(hù)治療的研究。