噻唑烷二酮類藥物對糖調(diào)節(jié)受損患者紅細胞流變行為的影響研究

劉 璠，馮紅云，杜麗娜，張趁儒，周慧敏，張慶富

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031)

噻唑烷二酮類藥物對糖調(diào)節(jié)受損患者紅細胞流變行為的影響研究

劉 璠，馮紅云，杜麗娜，張趁儒，周慧敏，張慶富

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031)

目的 觀察噻唑烷二酮類藥物羅格列酮對糖調(diào)節(jié)受損患者紅細胞流變行為的影響。方法 選取新診斷的糖調(diào)節(jié)受損患者120例，隨機分為A組60例和B組60例，選取同時期健康體檢者40例作為對照組。A組給予生活方式干預(yù)，B組給予生活方式干預(yù)聯(lián)合羅格列酮4 mg/d口服，療程12個月。治療前及治療后第3，6，12個月測體質(zhì)量、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、紅細胞剛性指數(shù)、紅細胞聚集指數(shù)，計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。結(jié)果 A組及B組各指標(biāo)顯著高于對照組(P均<0.05)。治療后2組FBG、2hPG、HbA1c、紅細胞剛性指數(shù)、紅細胞聚集指數(shù)及B組體質(zhì)量、FINS和HOMA-IR顯著降低；6個月及12個月時，B組體質(zhì)量、FBG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、紅細胞剛性指數(shù)、紅細胞聚集指數(shù)顯著低于A組(P均<0.05)，12個月時B組紅細胞剛性指數(shù)、紅細胞聚集指數(shù)較同組6個月時顯著降低(P均<0.05)。結(jié)論 糖調(diào)節(jié)受損患者堅持生活方式干預(yù)聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物治療(至少6個月)，在降低血糖的同時，可通過多種途徑改善紅細胞流變行為，可預(yù)防血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

糖調(diào)節(jié)受損；噻唑烷二酮；紅細胞剛性指數(shù)；紅細胞聚集指數(shù)

糖調(diào)節(jié)受損是糖尿病前期階段，流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前我國糖調(diào)節(jié)受損人群占總?cè)丝诘?5.5%[1]，如不及時干預(yù)，其會以每年 3%～10%的速度轉(zhuǎn)化為 2 型糖尿病。張建平等[2]、曾芙蓉等[3]研究顯示糖調(diào)節(jié)受損階段已出現(xiàn)血液流變學(xué)異常，其可促進血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。噻唑烷二酮類藥物在降低血糖的同時，能否改善糖調(diào)節(jié)受損患者紅細胞流變行為異常和預(yù)防血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，目前相關(guān)研究并不多見。本研究旨在觀察噻唑烷二酮類藥物羅格列酮對糖調(diào)節(jié)受損患者紅細胞流變行為的影響，從一個全新的角度探討其對糖調(diào)節(jié)受損患者早期干預(yù)治療作用以及防止血管并發(fā)癥發(fā)生的可行性，為2型糖尿病的早期防治及噻唑烷二酮類藥物臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2010年4月—2011年10月在我院新診斷的糖調(diào)節(jié)受損患者120例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的糖調(diào)節(jié)受損診斷標(biāo)準(zhǔn)，即空腹血糖(FBG)≤6.1～7.0 mmol/L或/和餐后2 h血糖(2hPG)≥7.8～11.1 mmol/L。年齡18～60歲(含18歲和60歲)?；颊呔敢夂炇鹬橥鈺⑼ㄟ^倫理委員會同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心(尤其是心功能不全)、腦、肝、腎、肺等臟器疾病、血液系統(tǒng)疾病、高血壓、高血脂癥、腫瘤、結(jié)核、免疫性疾病及其他影響血液流變學(xué)指標(biāo)疾病的患者；②妊娠及口服避孕藥、哺乳期者；③近期有激素使用史及禁忌使用羅格列酮者；同時或至少3個月內(nèi)參加過其他研究性或觀察研究者。退出標(biāo)準(zhǔn)：①研究期間出現(xiàn)心、腦、肝、腎、肺等臟器疾病或腫瘤者；研究期間轉(zhuǎn)為糖尿病者；不能耐受羅格列酮不良反應(yīng)者；不能堅持隨診者。按隨機數(shù)字表分為2組：A組60例，男32例，女28例；年齡(45.27±10.68)歲。B組60例，男29例，女31例；年齡(43.45±11.11)歲。選取同時期健康體檢者40例作為對照組，經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗排除糖尿病及糖調(diào)節(jié)受損，亦無高血壓、高血脂癥病史及糖尿病及高血壓家族史。男21例，女19例；年齡(46.27±12.68)歲。3組性別、年齡具有可比性。

1.2 治療方法 A組及B組給予生活方式干預(yù)(嚴格控制飲食、適量餐后活動、心理干預(yù)、健康教育等)，B組在此基礎(chǔ)上給予羅格列酮(商品名：文迪雅：葛蘭素史克公司提供，規(guī)格4 mg/片，批號：H20020475)4 mg/d口服，療程12個月。

1.3 檢測指標(biāo) A組及B組每個月測1次FBG及2hPG。第3，6，12個月測體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓；空腹(隔夜12 h)肘正中靜脈采血，測定FBG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肝功能、腎功能，并留取5mL靜脈血(抗凝)測紅細胞剛性指數(shù)、紅細胞聚集指數(shù)，口服75g無水葡萄糖后2h再次采集靜脈血，測定2hPG，以穩(wěn)態(tài)模型法計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FINS(mIU/L)×FBG(mmol/L)/22.5。血糖采用葡萄糖氧化酶法測定，TC、TG、LDL-C采用酶測定法測定，F(xiàn)INS采用放射免疫法(胰島素放免試劑盒，購自北方生物技術(shù)研究所)測定；HbA1c采用免疫凝集法(DCA2000+HbA1c測定儀及HbA1c試劑盒，美國BAYER公司)測定；采用Beckman LX20全自動生化分析儀(購自美國貝克曼庫爾特公司)測定肝功能、腎功能； BV-100全自動血液流變測定儀(購自北京)檢測紅細胞剛性指數(shù)、紅細胞聚集指數(shù)，每個血樣測3次，取平均值，所有標(biāo)本在抽血后1～3h內(nèi)完成檢測。以上檢測均由專人嚴格按照說明書方法操作。

2 結(jié) 果

2.1 實驗完成情況 試驗結(jié)束時，A組56例完成試驗，2例因違反治療方案、2例因發(fā)展為糖尿病退出試驗；B組57例完成試驗，3例因違反治療方案退出試驗。

2.2 治療前后各項指標(biāo)比較 治療前，3組收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C均無顯著性差異(P均>0.05)，A組及B組體質(zhì)量、FBG、2hPG、HbA1c、FINS高于對照組(P均<0.05)，HOMA-IR、紅細胞剛性指數(shù)、紅細胞聚集指數(shù)顯著高于對照組(P均<0.01)，A組及B組間無顯著性差異(P均>0.05)。治療后，A組及B組收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C均無明顯變化(P均>0.05)，同時點2組間比較亦無顯著性差異(P均>0.05)；治療過程中，A組體質(zhì)量、FINS和HOMA-IR無明顯變化；2組FBG、2hPG、HbA1c、紅細胞剛性指數(shù)、紅細胞聚集指數(shù)及B組體質(zhì)量于治療3個月時顯著下降，B組的FINS和HOMA-IR于治療6個月時顯著降低，持續(xù)到實驗結(jié)束，6個月及12個月時B組體質(zhì)量、FBG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、紅細胞剛性指數(shù)、紅細胞聚集指數(shù)顯著低于A組(P均<0.05)，12個月時B組紅細胞剛性指數(shù)、紅細胞聚集指數(shù)較同組6個月時顯著降低(P均<0.05)。見表1。

2.3 不良反應(yīng) 實驗過程中B組1例服藥1個月后出現(xiàn)雙下肢水腫，自行緩解，未影響治療。隨訪過程中監(jiān)測A組及B組肝功能和腎功能均處于正常范圍。

3 討 論

糖調(diào)節(jié)受損是介于正常糖耐量與糖尿病之間的異常代謝狀態(tài)，包括空腹血糖受損、糖耐量低減和二者兼有狀態(tài)。目前研究認為糖調(diào)節(jié)受損階段已存在血糖水平升高、胰島素抵抗及胰島素分泌障礙和高黏血癥[3]及動脈硬化[4]，而紅細胞流變行為的異常是造成高黏血癥的主要因素[5]，其主要包括紅細胞變形能力下降、紅細胞的聚集性增加，紅細胞剛性指數(shù)越高，其紅細胞變形能力越差，紅細胞聚集指數(shù)越高，其紅細胞聚集越嚴重。二者可進一步造成血液黏度增加、微循環(huán)灌注減少和功能障礙及紅細胞壽命縮短等微循環(huán)障礙，同時可間接刺激血管活性物質(zhì)釋放，導(dǎo)致血小板聚集，加重病變部位的病理過程，促進血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[6-8]。

步入21世紀(jì)，對糖調(diào)節(jié)受損的干預(yù)治療成為當(dāng)今糖尿病預(yù)防的循證醫(yī)學(xué)中的研究熱點，我國也將干預(yù)糖調(diào)節(jié)受損作為糖尿病三級預(yù)防的重要環(huán)節(jié)。目前糖調(diào)節(jié)受損的干預(yù)主要包括生活方式干預(yù)和藥物干預(yù)，兩者均可有效預(yù)防和延緩2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。生活方式干預(yù)作用肯定，但對于胰島素抵抗嚴重、β細胞功能差的患者，其效果不佳。羅格列酮屬于噻唑烷二酮類藥物，是藥物干預(yù)中常用藥物之一，主要通過激活過氧化物酶增殖物激活受體γ發(fā)揮作用，可降低血糖，改善胰島素抵抗，還具有降血壓、降脂、抗氧化應(yīng)激、抗炎、改善內(nèi)皮細胞功能和抗纖維化等作用[9-10]。其對糖調(diào)節(jié)受損患者紅細胞流變行為有無影響，目前相關(guān)研究并不多見。本研究顯示糖調(diào)節(jié)受損患者體質(zhì)量、FBG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、紅細胞剛性指數(shù)、紅細胞聚集指數(shù)均顯著高于正常人群，提示糖調(diào)節(jié)受損患者已經(jīng)存在紅細胞流變行為異常，與文獻報道一致。本研究進一步發(fā)現(xiàn)，給予其生活方式干預(yù)和噻唑烷二酮類藥物干預(yù)均可降低患者FBG、2hPG、HbA1C、紅細胞剛性指數(shù)、紅細胞聚集指數(shù)，但生活方式干預(yù)組患者體質(zhì)量、FINS、HOMA-IR無顯著變化，噻唑烷二酮類藥物干預(yù)組患者治療3個月后體質(zhì)量下降，6個月后FINS、HOMA-IR顯著下降，體質(zhì)量、FBG、2hPG、HbA1C、FINS、HOMA-IR、紅細胞剛性指數(shù)、紅細胞聚集指數(shù)顯著低于同時點生活方式干預(yù)組，提示生活方式干預(yù)和噻唑烷二酮類藥物干預(yù)均可改善糖調(diào)節(jié)受損患者紅細胞流變行為，但后者的療效顯著優(yōu)于前者；糖調(diào)節(jié)受損患者堅持生活方式干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物(至少6個月)在降低血糖的同時，可進一步改善胰島功能和紅細胞流變行為，并可減輕體質(zhì)量。此外，噻唑烷二酮類藥物干預(yù)組患者治療12個月時血糖、血壓、血脂與6個月時比較無顯著性差異，但其紅細胞剛性指數(shù)、紅細胞聚集指數(shù)顯著下降，提示噻唑烷二酮類藥物可能通過降糖、降壓、降脂之外的其他途徑改善紅細胞流變行為。本研究中患者收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C在治療過程中均無顯著性變化，同時點2組間亦無顯著差異，考慮與患者入組時血壓、血脂基線水平未顯著升高有關(guān)。

表1 對照組及A組、B組治療前后各項指標(biāo)比較

注：①與同組治療前比較，P<0.05；②與同組治療前比較，P<0.01；③與同組前一時間點比較，P<0.05；④與同組前一時間點比較，P<0.01；⑤與A組同時點比較，P<0.05；⑥與對照組比較，P<0.05；⑦與對照組比較，P<0.01。

綜上所述，糖調(diào)節(jié)受損患者已存在紅細胞流變行為異常，在給予生活方式干預(yù)的同時堅持應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物，可以更好地控制血糖，降低體質(zhì)量，改善胰島功能和紅細胞流變行為，提高治療效果，改善患者生活質(zhì)量，進一步預(yù)防血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，減少醫(yī)療費用支出。但噻唑烷二酮類藥物可能通過降糖、降壓、降脂之外的何種途徑改善紅細胞流變行為，仍有待進一步深入研究證實。

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Study on the effect of thiazolidinedione on rheological behavior of erythrocyte in patients with impaired glucose regulation

Liu Fan, Feng Hongyun, Du Lina, Zhang Chenru, Zhou Huimin, Zhang Qingfu

(The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, Hebei, China)

Objective It is to observe the effects of thiazolidinedione drug rosiglitazone on the rheological behavior of erythrocyte in patients with impaired glucose regulation. Methods 120 patients with impaired glucose regulation newly diagnosed were randomly divided into group A(n=60) and group B(n=60), while another 40 healthy individuals were selected as the control group. Lifestyle interventions targeted the patients in group A for 12 months, while lifestyle interventions combined with rosiglitazone(4mg/d) in group B. Body weight, fasting plasma glucose (FPG), 2-hour postprandial blood glucose(2hPG), fasting insulin(FINS), hemoglobin A1C(HbA1C), erythrocyte rigidity index and erythrocyte aggregation index were measured while HOMA-IR were calculated before and 3, 6, 12 months after treatment. Results Before the treatment, all indicators in group A and B were significantly higher than in the control group(P<0.05). After the treatment, FPG, 2hPG, HbA1C, erythrocyte rigidity index and erythrocyte aggregation index in group A and B and body weight, FINS, HOMA-IR in group B were significantly reduced(P<0.05). The body weight, FPG, 2hPG, HbA1C, FINS, HOMA-IR, erythrocyte rigidity index and erythrocyte aggregation index in group B were significantly lower than group A at the 6th and 12th month after treatment(P<0.05)，while erythrocyte rigidity index and erythrocyte aggregation index in group B at the 12th month were significantly lower than that at the 6th after treatment(P<0.05). Conclusion Continuous lifestyle interventions combined with the thiazolidinedione drug administration(more than 6 months) not only can reduced blood glucose, but also improve the rheological behavior of erythrocyte in patients with impaired glucose regulation by multiple pathways in order to prevent the occurrence and development of the blood vessel complications.

impaired glucose regulation; thiazolidinedione; erythrocyte rigidity index; erythrocyte aggregation index

劉璠，女，主治醫(yī)師，碩士研究生，研究方向為代謝性疾病的診斷與治療。

河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題計劃項目(20100258)

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.13.004

R587.1

A

1008-8849(2014)13-1378-04

2014-01-03