實(shí)施工藝集成模塊化制藥工程項(xiàng)目的探討

周立法 任玉金 陳禹池

（1.森松集團(tuán)（中國），上海 201323；2.Pharmadule 上海，201323）

工藝集成模塊化系統(tǒng)裝置概念的提出源于“模塊化生產(chǎn)”（Modular Production），尤其是與制藥工藝相結(jié)合的模塊化裝置是近幾年來我國制藥裝備行業(yè)進(jìn)行技術(shù)創(chuàng)新，提升企業(yè)技術(shù)水平的發(fā)展方向。模塊化系統(tǒng)和廠房的設(shè)計與建造，因其具備了建設(shè)周期短，建造成本低，工藝操作優(yōu)化而集中，抗風(fēng)險能力強(qiáng)，和內(nèi)在品質(zhì)優(yōu)良的特點(diǎn)逐步為大家所接受，這也是在制造業(yè)轉(zhuǎn)型時，制藥裝備行業(yè)求發(fā)展的必然趨勢。

何謂“模塊化”裝置呢？“功能模塊化產(chǎn)品是指自身能獨(dú)立實(shí)現(xiàn)某些特定功能，由設(shè)備、管道系統(tǒng)、自控系統(tǒng)和平臺等組成的成套裝置，通過多個模塊的組合，以最大限度地獲得和滿足用戶對時間和空間的需求。也可以組裝成符合GMP 要求的大型成套裝置或生產(chǎn)線”[1]模塊化制藥裝置在現(xiàn)實(shí)工藝功能的前提下可以最大限度地縮短設(shè)備、設(shè)施和廠房的建設(shè)周期，由于工藝操作高度集成可以極其方便、靈活、快捷的在用戶現(xiàn)場進(jìn)行安裝調(diào)試，便于用戶生產(chǎn)現(xiàn)場的空間擴(kuò)延和產(chǎn)能擴(kuò)容，目前市場上已經(jīng)出現(xiàn)了典型的模塊化裝置有：CIP 清洗系統(tǒng)、藥液配置系統(tǒng)、純水制備系統(tǒng)、生物發(fā)酵系統(tǒng)等模塊化裝置，均可在一個集成平臺上完成各類工藝操作。這種具備了安裝靈活便利，產(chǎn)能擴(kuò)容方便，調(diào)試簡便快捷，維修集中方便的工藝集成模塊化裝置越來越受到藥廠的歡迎。

對工藝集成模塊化制藥工程項(xiàng)目的設(shè)計和建造過程，本文依據(jù)GMP 規(guī)范的要求，分設(shè)計、建造和驗(yàn)證三個層面作一簡明論述。

1 源于合理、合規(guī)設(shè)計的模塊化工程項(xiàng)目

工藝集成模塊化制藥工程項(xiàng)目（以下簡稱模塊化項(xiàng)目）的實(shí)施過程是一個源于設(shè)計而終于驗(yàn)證的過程。項(xiàng)目的設(shè)計基于用戶“URS”所描述的生產(chǎn)需求，為客戶“量身定做”的設(shè)計。具備了兩個特點(diǎn)，一是工藝操控優(yōu)化集中于一個平臺上，即模塊化裝置；二是快速、便捷、靈活的“異地建造”。其流程如圖1 所示。

1.1 藥品質(zhì)量源于設(shè)計?；谟脩鬠RS 的模塊化項(xiàng)目設(shè)計的第一步為工藝設(shè)計，而工藝流程圖PFD 又是包括對生產(chǎn)工藝描述、工藝物料平衡、裝備產(chǎn)能計算、工藝單元操作集成在內(nèi)的一系列工藝描述文件。

當(dāng)PFD 完成后，再進(jìn)行P&ID 圖的設(shè)計進(jìn)而對工藝、自控儀電和公用工程進(jìn)行更為詳細(xì)的描述，并提出完整的項(xiàng)目工藝設(shè)備和公用設(shè)施的技術(shù)規(guī)格書。

經(jīng)與用戶多次溝通交流，修改審核，確保設(shè)計符合用戶URS 要求。其設(shè)計可以分四個階段進(jìn)行，即可行性研究、概念設(shè)計、基礎(chǔ)設(shè)計和詳細(xì)設(shè)計。使用3D設(shè)計軟件進(jìn)行設(shè)計與審核規(guī)避在模塊化集成平臺上操作的相互干擾，最后形成施工圖紙。其流程見圖2。

圖1 模塊化工程項(xiàng)目實(shí)施流程

1.2 工藝集成模塊化系統(tǒng)也是一種為便利操作的工藝網(wǎng)絡(luò)化結(jié)構(gòu)，要使設(shè)計達(dá)到URS 的規(guī)定目標(biāo)，就要使這個系統(tǒng)中各個工藝操作單元做到工程的系統(tǒng)化、實(shí)用化和規(guī)范化，這樣我們就可以依賴常用的“計算機(jī)設(shè)計”，在最短的時間內(nèi)完成在工藝設(shè)計過程中碰到的較為復(fù)雜的難題，從而使工程項(xiàng)目的設(shè)計更趨于完美。尤其是在對主要生產(chǎn)車間的布置方面，更要進(jìn)行全面完善，合規(guī)合理的考慮，諸如：最大限度地滿足工藝生產(chǎn)和設(shè)備產(chǎn)能的要求，有效地利用車間空間，便于今后生產(chǎn)的擴(kuò)展，人流、物流分開不交叉為車間的技術(shù)指標(biāo)先進(jìn)性和節(jié)能增效創(chuàng)造條件，對物料、中間體，產(chǎn)品的輸送轉(zhuǎn)運(yùn)，路線最短而最經(jīng)濟(jì)[3]。使模塊化工廠可以連續(xù)，高效的使用。一個好的設(shè)計可以確保對工藝、倉儲、人物流、公用工程、輔助生產(chǎn)區(qū)域很好的對接，確保受控區(qū)域滿足GMP 要求。

1.3 在模塊化項(xiàng)目的設(shè)計階段就要進(jìn)行風(fēng)險控制。使項(xiàng)目在執(zhí)行的過程中有較高的風(fēng)險預(yù)見性、可控性，滿足工藝操作的最佳標(biāo)準(zhǔn)。我們實(shí)施GMP 的目的在于 “最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染，以及混淆、差錯等風(fēng)險，確?？梢猿掷m(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品”[4]。因此“設(shè)備布置是設(shè)計工作重要的一環(huán)，布置的優(yōu)劣對項(xiàng)目的建設(shè)投資效益等都有影響”[5]，摒棄傳統(tǒng)的設(shè)計思路，注重物料的防污染轉(zhuǎn)運(yùn)；設(shè)備無塵、無痕、無脫落物。“潔凈生產(chǎn)模塊設(shè)置在車間上方向，各模塊之間合理布置，確保不同功能模塊既可以相互獨(dú)立，又方便連結(jié)搭配”[6]。把“安全、有效、質(zhì)量可控”的原則系統(tǒng)化地融合到項(xiàng)目設(shè)計中。

1.4 模塊化項(xiàng)目的設(shè)計是將各種工藝操作因素有機(jī)地結(jié)合為一個整體，從而使工藝設(shè)備系統(tǒng)具備良好的功能品質(zhì)，便捷的可操作性，運(yùn)轉(zhuǎn)穩(wěn)定而均衡，這些都是用戶URS 所期望的目標(biāo)。由此設(shè)計而成的工藝集成模塊化系統(tǒng)裝置，才是一個合理、合規(guī)而經(jīng)濟(jì)適用的集成平臺。

2 基于精心施工制作的模塊化項(xiàng)目的建造

精心設(shè)計還要精心建造，才能做出一個品質(zhì)優(yōu)良的模塊化制藥工程項(xiàng)目。

圖2 工藝設(shè)計實(shí)施系統(tǒng)圖[2]

2.1 工藝集成操作平臺的模塊化劃分。藥品生產(chǎn)是一門涉及多學(xué)科的制造行業(yè)，由于工藝多樣性，操作過程的復(fù)雜性，有時會出現(xiàn)冗長的生產(chǎn)線，也會因需要對生產(chǎn)環(huán)境有嚴(yán)格要求出現(xiàn)不同級別的潔凈區(qū)域。如何來劃分模塊？除了嚴(yán)格按工藝劃分外，還要兼顧制造、運(yùn)輸及用戶現(xiàn)場安裝的多種需求，常規(guī)做法是按集裝貨柜尺寸大小來初步擬定一個小型模塊的大小，其劃分見表1 所示。

在模塊劃分時，還要關(guān)注以下幾點(diǎn)：

（1）凡涉及有潔凈級別要求的潔凈區(qū)，應(yīng)盡可能集中在幾個可以“無縫”對接的模塊中；

（2）生產(chǎn)傳送帶（線）涉及穿過不同潔凈度的區(qū)域時，應(yīng)斷開連接，分別設(shè)置，以模塊對接面為交接面；

（3）潔凈管道宜用快開式連接或在用戶現(xiàn)場自動焊方式連接；

（4）電器儀表控制線要留有充分的長度，便于兩個模塊間的連接；

表1 集裝箱貨柜規(guī)格尺寸表

（5）送回風(fēng)管道以兩個模塊為交接面宜用法蘭連接；

圖3 模塊化的劃分架構(gòu)圖

（6）所有交接面在制作完成后，應(yīng)做有效保護(hù)，避免外界污染。

2.2 模塊化工程項(xiàng)目工廠化制造過程見圖5 ～圖11 所示（注：本文中的照片均摘自Pharmadule 樣本）

模塊的制造先把整個工程項(xiàng)目中核心部分在一個安全、潔凈的環(huán)境內(nèi)建造組裝，確保關(guān)鍵工藝設(shè)備制造的合規(guī)性，以及在用戶現(xiàn)場安裝組合的緊密匹配。

2.3 模塊化項(xiàng)目以健康、安全和環(huán)保的策略進(jìn)行設(shè)備建造的選材、制造、組裝和調(diào)試。用其特種的價值給用戶“量體裁衣”式的質(zhì)量檢測，滿足用戶URS 要求，對建造的全過程進(jìn)行監(jiān)管，保障了所有符合標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的廠房設(shè)施在項(xiàng)目可控范圍內(nèi)順利完成。

圖4 在用戶現(xiàn)場組裝后的模塊化工廠

3 模塊化項(xiàng)目終于合理、合規(guī)的GMP 驗(yàn)證檢查和全面完善的人員培訓(xùn)

3.1 任何制藥工程項(xiàng)目都要經(jīng)過GMP 驗(yàn)證合格，方可投入生產(chǎn)，模塊化工廠也不例外。因此，在項(xiàng)目實(shí)施初期就開始為整體項(xiàng)目驗(yàn)證作準(zhǔn)備了。一個擴(kuò)展式的V 模型為模塊化項(xiàng)目的全過程驗(yàn)證提供了可控、可操作的工序程序。見圖12。

圖5 模塊化工程項(xiàng)目工廠化制造過程基本流程

圖7 制造工廠安裝和FAT 檢查

圖8 起吊與安全運(yùn)輸

圖9 用戶現(xiàn)場的組合安裝

圖10 IQ/OQ 和試車

圖11 用戶現(xiàn)場的GMP 驗(yàn)證檢查

3.2 除有良好的模塊化設(shè)備的建造環(huán)境外，在項(xiàng)目實(shí)施過程中質(zhì)量監(jiān)控也是保證模塊化項(xiàng)目能優(yōu)質(zhì)合規(guī)地建成的一項(xiàng)重要措施。完善的工程建造質(zhì)量保證體系應(yīng)該貫穿于項(xiàng)目的實(shí)施全過程，詳見圖13 所示。

3.2.1 模塊化工程項(xiàng)目質(zhì)量管理體系是以過程方法為基礎(chǔ)的管理體系

● 確定業(yè)主URS 即用戶對項(xiàng)目的具體要求和期望目標(biāo)值；

● 為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)而建立的工程項(xiàng)目質(zhì)量指標(biāo)和質(zhì)量方針；

● 環(huán)環(huán)相扣的內(nèi)部審核保障每個環(huán)節(jié)均能有效而又實(shí)際地被監(jiān)管和檢測；

● 及時清除項(xiàng)目實(shí)施過程中的異常因素，完善多階段的確認(rèn)工作；

● 在受控條件下開展對偏離目標(biāo)值的原因進(jìn)行分析，有效地規(guī)避風(fēng)險發(fā)生；

● 在實(shí)施過程中開展持續(xù)的改進(jìn)、提高活動，為造就一個優(yōu)良工程打下基礎(chǔ)。

3.2.2 在該工程質(zhì)量管理體系下，把諸多關(guān)鍵元素，例如：對象（指材料、外購件、設(shè)備等）、手段（指施工器具、儀表等）、方法（指制作方法、檢驗(yàn)方法、驗(yàn)證方法等）、環(huán)境（指施工場地的條件）、時間（指進(jìn)度表、效率等）標(biāo)準(zhǔn)化，做到合規(guī)有序，全進(jìn)程的動態(tài)管理。

3.3 模塊化項(xiàng)目從實(shí)施初期就要制定出驗(yàn)證主計劃（VMP），在裝備制造廠匯同用戶完成調(diào)試/工廠驗(yàn)收測試（FAT）以及設(shè)計、安裝、運(yùn)行的確認(rèn)（DQ、IQ、OQ）及時提供工藝驗(yàn)證/清洗驗(yàn)證（PV/CV）方案。在現(xiàn)場安裝試車后，完成性能測試（PQ）確認(rèn)。全方位、全過程為用戶進(jìn)行專業(yè)的培訓(xùn)，使其能夠熟練操作系統(tǒng)，最終完成項(xiàng)目的驗(yàn)收報告，呈給藥監(jiān)部門審核檢查，直至取得GMP 認(rèn)證證書。

圖12 模塊化工程項(xiàng)目的全過程驗(yàn)證圖

圖13 模塊化工程項(xiàng)目實(shí)施過程的質(zhì)量管理體系圖

4 結(jié)束語

制藥工程項(xiàng)目實(shí)施GMP 驗(yàn)證有3 個要素：過硬的硬件、有安全可靠的軟件和人員素質(zhì)全面可靠的培訓(xùn)。從上面論述，可以悟出模塊化項(xiàng)目的設(shè)計與建造不是幾臺設(shè)備簡單地機(jī)械式的湊合拼裝，而是經(jīng)過與用戶反復(fù)溝通交流進(jìn)行工藝操作優(yōu)化的整合組裝，使整個制藥項(xiàng)目做到工藝流程優(yōu)化，操作系統(tǒng)穩(wěn)妥可靠均衡，各類工藝因素融匯在一起的一個有機(jī)組合體。這種源于設(shè)計，終于驗(yàn)證的“異地建造”用戶現(xiàn)場快速靈活組裝的模塊化制藥工程項(xiàng)目，是在制造業(yè)轉(zhuǎn)型時期，提升企業(yè)制造技術(shù)水平，值得倡導(dǎo)的好形式。

[1] 湯衛(wèi)華.功能模塊產(chǎn)品在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用[J]. 機(jī)電信息，中國制藥裝備，2005 (10).

[2] （日）玉置明善，玉置正和.化工裝置工程手冊 [M]. 兵器工業(yè)出版社， (1991).

[3] 化工工藝設(shè)計手冊 [M]. 國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)工設(shè)計院.化工工業(yè)出版社.

[4] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及附錄 [S]. 國家食品藥品監(jiān)管管理局.

[5] 劉文光，沈忠英.原料藥裝置設(shè)備布置的幾個特點(diǎn)[J]. 化工醫(yī)藥工程，2014 (3).

[6] 陳力強(qiáng).多功能原料藥中試車間的設(shè)計理念[J]. 機(jī)電信息，中國制藥裝備，2014 (5).