西格列汀治療初診斷2型糖尿病的臨床療效與安全性分析

劉佩文 馬志強(qiáng) 王曉東 劉雙 邱雪琴 王金華

湖北省新華醫(yī)院劉佩文糖尿病工作室 430015

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是多種腸促胰素中最重要的一種。近年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)因其可發(fā)揮葡萄糖依賴性的降糖作用、促進(jìn)胰島細(xì)胞的增殖、減少胰高血糖素的分泌并可降低體重而備受關(guān)注。生理性GLP-1極易被體內(nèi)的二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)降解而失活，而糖尿病患者中GLP-1分泌進(jìn)一步減低。西格列汀作為DPP-4抑制劑可減少GLP-1的降解，從而增加體內(nèi)GLP-1的水平，是近年有效的新型口服降糖藥。本研究對初診斷并未接受藥物治療的2型糖尿病患者，口服西格列汀治療12周，探討其治療初診斷2型糖尿病的臨床療效及其安全性。

對象與方法

1. 對象

收集2010年5月～2012年1月到我院就診的31例2型糖尿病患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：①門診患者均按照1999年WHO診斷糖尿病標(biāo)準(zhǔn)確診為2型糖尿?。虎诔踉\斷并未給予任何藥物治療；③無嚴(yán)重的心、肝、腎等慢性疾病，排除合并感染、酸堿平衡和電解質(zhì)紊亂、合并酮癥者，排除孕婦及哺乳期婦女等；④無下丘腦、垂體、甲狀腺、腎上腺、胰腺和性腺疾病等其他影響糖代謝的疾病；⑤近半年內(nèi)未口服各種影響糖代謝的藥物，如糖皮質(zhì)激素等。31名入選者中有17名男性、14名女性，平均年齡(55±6.9)歲，糖尿病病程在0～4.3個月，6.2%＜HbA1c＜8%，BM I(24.1±5.3)kg/m2。

2. 方法

采用自身前后對照法，在治療前抽取患者靜脈血檢測其FPG、 2hPG、HbA1c、Hb、WBC、ALT、SCr 、TG、TC、LDL-C、HDL-C水平，并由專人測量身高、體重并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)，使用袖帶式血壓計(jì)測量血壓。給予患者西格列汀100mg，口服，1次/d，于空腹時服用。12周后復(fù)查上述各項(xiàng)指標(biāo)，治療期間維持原有生活方式。按時隨訪各患者，觀察病情變化并記錄治療效果和是否有嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生或出現(xiàn)惡心、嘔吐、過敏等其他不良反應(yīng)。

表1 31例初診2型糖尿病口服西格列汀治療前后血糖、HbA1c、體重和BM I水平的變化

表2 31例初診2型糖尿病口服西格列汀治療前后肝腎功能、血脂等指標(biāo)水平的變化

3. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及分析，兩均數(shù)比較使用t檢驗(yàn)，認(rèn)為P＜0.05時差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對不符合正態(tài)分布和方差不齊的計(jì)量資料，經(jīng)相關(guān)變量轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

結(jié) 果

1. 口服西格列汀前后FPG、2hPG、HbA1c水平的變化

加用西格列汀口服治療1 2 周后， 患者FPG(P＜0.05)、2hPG(P＜0.01)、HbA1c(P＜0.05)較治療前明顯降低，且無日間及夜間低血糖發(fā)生，見表1。

2. 口服西格列汀前后體重和BM I水平的變化

口服西格列汀治療12周后，患者的體重和BM I較治療前有所降低，但無顯著性差異(P＞0.05)，見表1。

3. 口服西格列汀前后其他指標(biāo)水平的變化

口服西格列汀治療12周后，患者收縮壓、舒張壓較治療前有所降低，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)；Hb、WBC無明顯變化，肝、腎功能(ALT、SCr)無明顯變化；血脂(TG、TC、LDL-C)較治療前有所降低，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見表2。

4. 不良反應(yīng)

口服西格列汀治療過程中，未出現(xiàn)低血糖事件，無惡心、嘔吐等胃腸道不適癥狀，無過敏等不良反應(yīng)發(fā)生。

討 論

與西方國家新診斷糖尿病患者以單純空腹血糖升高(isolated fasting hyperglycem ia，IFH)為主不同，我國的新診斷糖尿病以單純糖負(fù)荷后高血糖(isolated post-prandial hyperglycem ia，IPH)為主，占所有初診斷糖尿病患者的71%，男性和女性IPH者分別占所有男性或女性糖尿病患者的44%和50%[1]。西格列汀作為DPP-4抑制劑可通過延緩GLP-1的降解，起到葡萄糖依賴性的降低餐后血糖的作用，更適用于治療我國初診斷的糖尿病患者。Solis等[2]研究發(fā)現(xiàn)口服西格列汀可顯著降低餐后2h血糖，對空腹血糖也具有一定的降低，同時還可以促進(jìn)胰島細(xì)胞的增殖，減少胰島細(xì)胞的凋亡而起到保護(hù)胰島細(xì)胞的功能[3]。本研究針對初診斷并未接受任何藥物治療的2型糖尿病患者，給予西格列汀片口服治療，結(jié)果顯示治療后FPG、 2hPG、HbA1c顯著降低，表明西格列汀可作為初診斷的2型糖尿病的有效降糖藥。

2013年ADA最新糖尿病臨床診療指南強(qiáng)調(diào)糖尿病患者的降糖治療應(yīng)注重制定個體化降糖方案。ACCORD等[4]大型臨床研究表明，對所有糖尿病患者使用同一標(biāo)準(zhǔn)的降糖目標(biāo)將增加低血糖風(fēng)險。糖尿病患者發(fā)生低血糖事件時，血管內(nèi)皮產(chǎn)生大量氧自由基而損害血管功能，同時也增加了心血管事件甚至死亡的發(fā)生風(fēng)險[5]。Bloomgarden等[6]認(rèn)為DPP-4抑制劑較傳統(tǒng)降糖藥更具有安全性，發(fā)生低血糖事件幾率大為減少，是所有降糖藥物中引發(fā)低血糖事件機(jī)率最小的藥物。本研究也發(fā)現(xiàn)給予患者西格列汀治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖事件，表明西格列汀治療初診斷2型糖尿患者是安全的。另外，2013年ADA新指南同樣強(qiáng)調(diào)了降糖藥物對糖尿病患者體重的影響。B loomgarden等[6]發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑較磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類等藥物，具有不增加體重的作用，從而緩解2型糖尿病患者的胰島素抵抗。Phung等[7]研究表明在采用二甲雙胍作為一線藥物治療后仍不能有效控制血糖時，加用其他降糖藥物(如磺脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類等)雖然都可以降低糖化血紅蛋白，但是只有DPP-4抑制劑和GLP-1可以不改變或者降低體重，且不增加低血糖風(fēng)險。本研究也表明，給予初診斷的患者以西格列汀治療后體重和BM I也有所降低，但目前無顯著性差異(P＞0.05)。

同時，西格列汀對2型糖尿病患者的心血管也具有一定的保護(hù)作用，對緩解糖尿病的心血管慢性并發(fā)癥至關(guān)重要。Leibovitz等[8]研究表明西格列汀可顯著減少糖尿病患者的嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率和死亡率，顯著降低糖尿病患者的住院時間及在院期間各種并發(fā)癥(急性心肌梗死后再梗死、肺水腫、急性腎功能衰竭及感染等)。Umpierrez等[9]通過薈萃分析表明西格列汀可明顯降低HbA1c，同時保護(hù)心臟功能、減少心血管事件和降低血脂水平。本研究也表明西格列汀治療后收縮壓、舒張壓、血脂較治療前有所降低，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

綜上所述，西格列汀無論單藥治療或與其他降糖藥物聯(lián)用，均可安全有效地降低初診斷2型糖尿病患者的血糖水平，促進(jìn)胰島功能的部分恢復(fù)，延緩糖尿病的進(jìn)展，并且沒有低血糖風(fēng)險，不增加2型糖尿病患者的體重，從而具有一定的心血管保護(hù)作用，為臨床治療初診斷的2型糖尿病治療提供了一種新思路。但是我們的研究僅局限于自身前后對照，觀察時間不夠長，因此有待于完善對照組資料并通過長期隨訪進(jìn)一步證實(shí)西格列汀可安全有效地降低血糖同時不增加體重，并發(fā)揮一定的心血管保護(hù)作用。

[1] Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362(12)： 1090-1101.

[2] Solis-Herrera C, Triplitt C, Garduno-Garcia Jde J, et al. Mechanisms of glucose lowering of dipeptidy l peptidase-4 inhibitor sitagliptin when used alone or w ith metformin in type 2 diabetes： a double-tracer study[J]. Diabetes Care, 2013, 36(9)： 2756-2762.

[3] Vilsboll T, Knop FK, K rarup T, et al. The pathophysiology of diabetes involves a defective ampli f i cation of the late-phase insulin response to glucose by glucose-dependent insulinotropic polypeptide-regardless of etiology and phenotype[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(10)： 4897-4903.

[4] Bonds DE, M iller ME, Bergenstal RM, et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaem ia and mortality in type 2 diabetes： retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study[J]. BM J, 2010, 340： b4909.

[5] Hsu PF, Sung SH, Cheng HM, et al. Association of clinical symptomatic hypoglycem ia w ith cardiovascular events and total mortality in type 2 diabetes： a nationw ide population-based study[J]. Diabetes Care, 2013, 36(4)： 894-900.

[6] Bloomgarden Z. Diabetes treatment： the com ing paradigm shift[J]. J Diabetes, 2012, 4(4)： 315-317.

[7] Phung OJ, Scholle JM, Talwar M, et al. Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metform in therapy on glycem ic control, weight gain, and hypoglycem ia in type 2 diabetes[J]. JAMA, 2010, 303(14)： 1410-1418.

[8] Leibovitz E, Gottlieb S, Goldenberg I, et al. Sitagliptin pretreatment in diabetes patients presenting w ith acute coronary syndrome： results from the Acute Coronary Syndrome Israeli Survey(ACSIS)[J]. Cardiovasc Diabetol, 2013, 12(1)： 53.

[9] Um pierrez GE, M eneghini L. Reshaping Diabetes Care： The Fundamental Role of DPP-4 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists in clinical practice[J]. Endocr Pract, 2013, 19(4)： 718-728.