清熱化濕方治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎

薛建華,杜秀萍,張銀華,陳建杰,孫蓮娜

(1.上海市浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院 肝科，上海 201299；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝科，上海 201203)

慢性乙型肝炎(CHB)是一種進(jìn)展型疾病，病情遷延不愈，反復(fù)肝組織炎癥發(fā)生,大多可以進(jìn)展為乙肝肝硬化，甚至進(jìn)展為HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌[1]。恩替卡韋是一種在全球和我國(guó)被批準(zhǔn)的核昔類(lèi)似物，其療效確實(shí)，安全性好，但長(zhǎng)期治療易出現(xiàn)耐藥性,且HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低。筆者采用恩替卡韋聯(lián)合中藥治療慢性乙型肝炎60例，并與單用恩替卡韋治療的患者進(jìn)行比較?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 臨床資料

120例患者均為2010年1月—2013年10月上海市浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院(曙光醫(yī)院浦東肝病專(zhuān)科分院)及上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院門(mén)診患者,均符合2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南》的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照1991年中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝病分會(huì)修訂的慢性乙型肝炎中醫(yī)證型辨證標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為肝膽濕熱型[2-4]。采用隨機(jī)對(duì)照研究方法，將患者分為2組。治療組60例中男4l例，女19例，平均年齡(42.83±12.70)歲；對(duì)照組60例中男45例，女15例，平均年齡(42.37±11.07)歲。2組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。排除肝功能失代償期、自身免疫性疾病、肝癌、重大器官疾病等。一般資料比較，2組的試驗(yàn)條件(性別構(gòu)成比、年齡、病情、病程和職業(yè)分布等)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，資料具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 治療組患者予清熱化濕方聯(lián)合恩替卡韋。1)清熱化濕方：茵陳12 g，蒼術(shù)12 g，炒白術(shù)12 g，炒梔子12 g，制大黃6 g，茯苓12 g，車(chē)前草12 g，半枝蓮9 g等(由浦東養(yǎng)和堂中藥飲片有限公司統(tǒng)一加工備置，藥物濃煎200 mL)；2)恩替卡韋，0.5 mg(每片0.5 mg，美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司生產(chǎn))口服，1次/d。對(duì)照組:恩替卡韋，0.5 mg(每片0.5 mg，美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司生產(chǎn))口服,1次/d。2組患者均治療觀察18個(gè)月，隨訪12個(gè)月。治療18個(gè)月后中藥停用，而恩替卡韋繼續(xù)服用。治療觀察期間均不加用其他降轉(zhuǎn)氨酶、抗病毒藥物和免疫調(diào)節(jié)藥物。

2.2 觀察項(xiàng)目和指標(biāo) 分別觀察患者治療3個(gè)月、6個(gè)月、1年、1.5年、停服中藥后1年的HBV-DNA定量、HBeAg的定量，測(cè)定肝功能及中醫(yī)證候(脅肋脹痛、舌苔黃膩、納呆嘔惡、厭油膩、尿黃等)。

2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 完全應(yīng)答(顯效):ALT復(fù)常，HBV-DNA、HBeAg均陰轉(zhuǎn)；部分應(yīng)答(有效)：ALT復(fù)常，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)，但HBeAg仍陽(yáng)性；無(wú)應(yīng)答(無(wú)效):未達(dá)到上述指標(biāo)者；持續(xù)應(yīng)答：完全應(yīng)答(顯效)或部分應(yīng)答(有效)者，停服中藥后1年仍為顯效或有效者；復(fù)發(fā):治療結(jié)束時(shí)為顯效和有效，停服中藥后6月內(nèi)出現(xiàn)ALT異常及HBV-DNA陽(yáng)轉(zhuǎn)者；中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，研究中的計(jì)量資料均使用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行有效率總結(jié)，以P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

2組治療后有效率、ALT復(fù)常率、證候改善及HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率等見(jiàn)表1～5。

表1 治療后有效率(n=60) 例

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05。

表2 治療前后2組患者ALT復(fù)常率比較(n=60) 例

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05。

表3 中醫(yī)證候改善情況(n=60) 例

注：與對(duì)照組比較，##P<0.01。

表4 2組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較(n=60)

表5 2組HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較(n=60)

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05。

觀察結(jié)果提示，治療組在HBeAg陰轉(zhuǎn)率方面優(yōu)于對(duì)照組。由此得出清熱化濕方聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性濕熱型慢性乙型肝炎能有效地提高HBeAg陰轉(zhuǎn)率。

4 討論

慢性乙型肝炎最主要的治療目標(biāo)就是最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV。因此,其治療雖然有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療等多種方法，但抗病毒治療是其關(guān)鍵[4]。恩替卡韋是新一代的抗乙型肝炎病毒藥物,通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)乙型肝炎病毒多聚酶的天然底物，高效地抑制HBV聚合酶，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制DNA指導(dǎo)的RNA聚合酶及DNA指導(dǎo)的DNA聚合酶,從而達(dá)到抑制了DNA至mRNA轉(zhuǎn)錄和負(fù)鏈DNA至正鏈DNA的復(fù)制。HBV-DNA載量的測(cè)定是觀察乙肝抗病毒療效的主要指標(biāo)[5-7]。

慢性乙型肝炎屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)中“黃疸”“脅痛”“腹脹”“積聚”的范疇。文獻(xiàn)研究顯示，其中醫(yī)病理主要與以下兩方面密切相關(guān)：肝損傷的發(fā)病及病理演變與濕熱有關(guān)，瘀血阻滯是肝損傷病程中的重要病理因素。而感受濕熱或濕熱疫毒為慢性乙型肝炎的首要病因。本病病位在肝，涉及脾、腎。而正氣不足為內(nèi)在條件，飲食不節(jié)、情志不舒是誘發(fā)因素?！督饏T要略》云：“黃家所得，從濕得之。”《證治匯補(bǔ)》說(shuō)：“濕熱郁火，風(fēng)令外侵皆令脅痛?！睗駸岫拘笆锹砸倚筒《拘愿窝字嗅t(yī)發(fā)病病機(jī)的關(guān)鍵所在，因此清熱化濕法是中醫(yī)治療濕熱型慢性乙肝的關(guān)鍵[8-11]。

清熱化濕方由茵陳、蒼術(shù)、炒白術(shù)、炒梔子、制大黃、茯苓、車(chē)前草、半枝蓮組成。現(xiàn)代藥理學(xué)研究[12]表明：茵陳含有篙屬香豆素、色原酮類(lèi)、茵陳二炔、脂肪油及茵陳多肽等有效成分，具有利膽、抗肝損傷、解熱鎮(zhèn)痛消炎及免疫調(diào)節(jié)作用。同時(shí)研究[13]表明，在免疫調(diào)節(jié)方面，茵陳蒿具有促進(jìn)白細(xì)胞分裂，增加白細(xì)胞數(shù)目,提高T細(xì)胞免疫的活性，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和誘生干擾素等作用，因而能從多方面提高機(jī)體免疫功能。蒼術(shù)含有揮發(fā)油，作用廣泛，具有抗炎、保肝、利尿、抗胃潰瘍、抗心律失常、抑菌等一系列作用；白術(shù)具有利尿、抗腫瘤、抗菌抗炎以及免疫調(diào)節(jié)作用。二者具有利尿、抗炎作用以給邪出路。白術(shù)調(diào)節(jié)免疫以增強(qiáng)正氣[14]。梔子中含有環(huán)烯萜類(lèi)梔子甙，為利膽護(hù)肝的主要成分，可以明顯地抑制肝臟組織疤痕形成以及膠原沉積。梔子甙可以顯著抑制CCL 4誘導(dǎo)的小鼠α-SMA表達(dá)，從而阻止肝纖維化的進(jìn)程[15]。大黃具有清除肝細(xì)胞炎癥和膽汁淤積，清除氧自由基，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，保護(hù)肝臟功能的作用[12]。通過(guò)CC1模型,茯苓的有效成分茯苓三萜能夠有效降低肝臟血清學(xué)指標(biāo)，對(duì)受損肝臟有保護(hù)作用。另外從肝組織病理切片發(fā)現(xiàn)，治療組的肝纖維化病變得到改善，表明茯苓有一定的抗肝纖維化作用[16]。車(chē)前草能減輕氧自由基對(duì)肝細(xì)胞的損傷。齊墩果酸為車(chē)前草有效成分，其能明顯地降低實(shí)驗(yàn)性肝損傷動(dòng)物的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，減輕肝細(xì)胞的變性、壞死以及肝組織的炎癥反應(yīng)和纖維化過(guò)程，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速壞死組織修復(fù)，車(chē)前草水提取物對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性肝損傷有保護(hù)作用[17]。半枝蓮有解熱作用及對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用，半枝蓮保肝作用為抗脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，保護(hù)肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整，阻斷常見(jiàn)肝損傷途徑[18]。

從本組臨床治療觀察發(fā)現(xiàn),治療組HBeAg陰轉(zhuǎn)率、肝功能改善率、中醫(yī)證候改善率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率治療組也優(yōu)于對(duì)照組。清熱化濕方聯(lián)合恩替卡韋能積極改善CHB患者肝功能，改善臨床證候，提高HBeAg陰轉(zhuǎn)率。故中藥清熱化濕方聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎是臨床上有效而切實(shí)可行的治療方案,本治療方案有助于發(fā)揮中醫(yī)中藥在治療慢性乙型肝炎中所具備的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。鑒于方中中藥亦具有調(diào)節(jié)抗肝纖維化作用以及對(duì)于癌細(xì)胞的抑制作用,故本方對(duì)慢性乙型肝炎患者乙肝肝硬化及HBV相關(guān)的肝細(xì)胞癌發(fā)生率的影響有待進(jìn)行更進(jìn)一步的長(zhǎng)期隨訪及大樣本的臨床觀察。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì).病毒性肝炎防治方案[J].肝臟,2000,5(4):257-262.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病分會(huì)肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎的診治[J].中華肝臟病學(xué)雜志,2000,8(4):324.

[3]中國(guó)中醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科肝病專(zhuān)業(yè)委員會(huì).病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(試行)[S].中醫(yī)雜志,1992.33(5):295.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[S].中國(guó)病毒學(xué)雜志,2011(1):11-15.

[5]Honkoop P,De Man RA.Entecavir:a potent new antivi-ral drug for hepatitis B[J].Expert Opin Investig Drugs,2003,12(4):683-688.

[6]姚光弼,朱玫,王宇明,等.恩替卡韋與拉米夫定治療慢性乙型肝炎隨機(jī)、雙盲、雙模擬對(duì)照研究[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(11):891-895.

[7]姚光弼,陳成偉,陸維倫,等.恩替卡韋和拉米夫定治療慢性乙型肝炎病毒學(xué)、血清學(xué)和生化結(jié)果的隨機(jī)對(duì)比研究[J].肝臟,2008,13(1):2-6.

[8]毛宇湘,楊玉新,王遠(yuǎn),等.慢乙肝中醫(yī)證型與血清病毒標(biāo)志物的相關(guān)性研究[J].中華實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合雜志,2005,18(15):504-505.

[9]劉光偉,高月求,馬潤(rùn)琳,等.慢性乙型肝炎辨證分型與病毒載量及復(fù)制性關(guān)系的初步研究[J].上海中醫(yī)藥雜志,2005,39(3):20-21.

[10]江宇泳,王融冰,孫靜媛,等.慢性乙型肝炎中醫(yī)證型臨床分析[J].時(shí)針國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2005,16(11):1065-1066.

[11]楊毅,王?恩.護(hù)肝方對(duì)ConA致肝損傷小鼠肝組織MDA及NO含量的影響[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2010,26(2):181-182.

[12]俞芳.復(fù)方茵陳制劑對(duì)小鼠肝功能生化指標(biāo)的影響[J].福建畜牧獸醫(yī),2013,35(5):31-33.

[13]楊廣棟,陳蘭羽,張莎莎,等.茵陳在肝病治療中的應(yīng)用[J].吉林中醫(yī)藥,2011,31(5):455-457.

[14]王維偉,陳建杰.陳建杰善用蒼白二術(shù)從濕論治慢乙肝經(jīng)驗(yàn)[J].遼寧中醫(yī)雜志,2008,35(10):1477-1478.

[15]蘭天,曾志,陳穎華.梔子苷改善CCI4引起的小鼠肝纖維化損傷的實(shí)驗(yàn)研究[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2013,35(16):1752-1755.

[16]張先淑,饒志剛,饒志剛,等.茯苓總?cè)茖?duì)小鼠肝損傷的預(yù)防作用[J].食品科學(xué),2012,33(15):270-273.

[17]俞亞靜,方晶.車(chē)前草水提取物對(duì)肝臟保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2008,3(16):71-72.

[18]吳誠(chéng),李景強(qiáng),趙曉芳,等.半枝蓮在肝臟疾病中的應(yīng)用[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013,15(1):133-135.